РАЗНЫЕ ФОРМЫ ГЕПАТИТОВ

Особенности клиники острых вирусных гепатитов

Типичной для острого вирусного гепатита является желтушная форма с циклическим течением. Выделяют преджелтушный, желтушный периоды и период реконвалесценции. Выделяют различные варианты преджелтушного периода. Астеновегетативный характеризуется выраженной немотивированной слабостью, повышенной утомляемостью. Диспептический вариант проявляется резким снижением аппетита, постоянной тошнотой, периодически рвотой. Гриппоподобный вариант - у больного лихорадка, боли в горле, может быть насморк. Артралгический или ревматоидный вариант характеризуется появлением болей в суставах, мышцах, лихорадкой. Очень часто признаки различных вариантов преджелтушного периода сочетаются друг с другом. Нередко они настолько мало выражены, что проходят незаметно для больного. Желтушный период - больной или его близкие замечают желтуху, которая интенсивно нарастает. В это момент больной отмечает также потемнение мочи, обесцвеченный кал. Могут быть боли в правом подреберье. Тягостные субъективные симптомы, характерные для преджелтушного периода, уменьшаются. Объективно выявляются гепатомегалия, в ряде случаев спленомегалия. В случае развития тяжелой формы острого гепатита состояние прогрессивно ухудшается, нарастает слабость, могут появиться симптомы энцефалопатии, выраженные диспептические расстройства. Усиливается желтуха и на этом фоне особенно тревожным симптомом является уменьшение размеров печени. Может развиться развернутая картина "большой печеночной недостаточности", печеночной комы. Период реконвалесценции может протекать в трех вариантах. При первом постепенно наступает выздороление - исчезают основные симптомы, нормализуются функциональные и индикаторные тесты. При втором варианте развивается "здоровое" носительство вируса. Третий - неблагоприятный, характеризуется переходом в хроническую форму. В пользу этого варианта свидетельствуют сохраняющиеся гепато - и спленомегалия, гипербилирубинемия, гипертрансаминаземия. Бессимптомная форма острого гепатита характеризуется только повышением активности АСТ и АЛТ, выявляется при обследовании лиц, находившихся в контакте с больными гепатитом. Безжелтушная форма - нет выраженной желтухи и отсутствует или очень мало выражена гипербилирубинемия. http://www.soros.karelia.ru/projects/1998/diagnostika/gastro/razdel12/razdel12_1_6_1_1_1_3.htm ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ОСТРОГО ГЕПАТИТА Лечение острого гепатита зависит от этиологии и тяжести заболевания. Важными факторами является соблюдение режима - полупостельного и постельного и диеты, проведение т.н. базисной терапии (см. общие аспекты лечения больных диффузными заболеваниями печени). Этиотропное лечение больных вирусными гепатитами заключается в назначении препаратов интерферона в течение 4-8 недель. Больные алкогольными гепатитами должны категорически полностью отказаться от применения алкоголя. При подозрении на лекарственный гепатит необходима отмена препарата, который вызвал поражение печени. При легких формах болезни дополнительного лечения можно не назначать. У больных средней тяжести назначается детоксикационная терапия - переливание 5% глюкозы, физиологического раствора до 1-1,5 л/сутки, гемодеза. У больных тяжелыми формами эта терапия становится более активной. Нет единства в вопросе назначения таким больным глюкортикоидов. Больных фульминантными формами переводят в отделение интенсивной терапии и реанимации, где проводят интенсивную терапию синдрома печеночной недостаточности. Профилактика. Первичная профилактика гепатита А такая же, как при острых кишечных инфекциях. Для пассивной иммунизации применяют иммуноглобулин в дозе 0,03-0,06 мл/кг в/м. Активная иммунизация осуществляется вакциной против гепатита А. Первичная профилактика гепатита В заключается в ограничении парентеральных вмешательств, использовании разовых шприцев и систем для инъекций и в/в введения лекарств, пользование презервативами при половых контактах. Активная иммунизация осуществляется вакциной против гепатита В. Курс иммунизации состоит из трех инъекций. При угрозе заражения неиммунизированных лиц проводится пассивная иммунизация иммуноглобулином. http://www.soros.karelia.ru/projects/1998/diagnostika/gastro/razdel12/razdel12_1_6_1_1_1_7.htm ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ 1. Какие типы вирусов, вызывающих гепатит, Вы знаете? В настоящее время выделяют 5 типов вирусного гепатита: А, В, С, D и Е. Все вирусы гепатотропны, т. е. первичное инфицирование происходит в печени. Существуют и другие вирусы, поражающие печень, однако при этом печеночная ткань не является местом первичной репликации вируса и поражения гепатоцитов. К таким вирусам относятся: цитомегаловирус (ЦМВ), вирус простого герпеса (ВПГ), вирус Эпштей-на-Барра (Epstein-Barr) и многие флавивирусы, переносимые членистоногими (например вирус, вызывающий лихорадку денге и желтую лихорадку). 2. Чем различаются острый и хронический гепатит? Все вирусы гепатита могут вызывать острый инфекционный процесс, характеризующийся клиническими, биохимическими и серологическими патологическими изменениями, сохраняющимися не более 6 месяцев. Вирусы гепатита А и Е выводятся из организма в течение 6 месяцев. При гепатите В, С и D, напротив, возможен переход патологического процесса в хроническую форму, которая приводит к развитию цирроза и повышает риск возникновения первичной гепатоклеточной карциномы чаще, чем острый вирусный гепатит. Риск перехода гепатита В в хроническую форму в немалой степени зависит от возраста больного и его иммунологического статуса. У новорожденных гепатит В переходит в хроническую форму в 100 % случаев. У маленьких детей этот показатель снижается до 70 %. У здоровых молодых людей трансформация острой формы в хроническую наблюдается менее чем в 1 % случаев. Полное выздоровление больных, принимающих стероидные гормоны или страдающих хроническими заболеваниями (например заболеваниями почек), наступает реже. ерерастание гепатита D в хроническую форму происходит только на фоне гепатита В. У больных с хроническим гепатитом В, суперинфицированных вирусом гепатита D, риск перехода инфекционного процесса в хронический достигает 100 %. Хронический гепатит С развивается у 85 % больных с острой формой. Заболевание часто (но не всегда) выявляется при гистологическом исследовании. 3. Как передаются вирусы гепатита? Вирусы гепатита А и Е передаются фекально-оральным путем и чаще всего обнаруживаются в местах с плохими санитарными условиями. Пандемии обоих заболеваний часто начинаются после наводнений и других катаклизмов, которые являются причиной стресса, ослабляющего защитные силы организма. Гепатит А — заболевание, эндемическое в США (в отличие от гепатита Е) и большинстве других стран мира. Пандемии гепатита Е имели место в Центральной и Южной Америке, республике Бангладеш и Индии. Под фекально-оральным путем передачи подразумевается не только прямое заражение через воду или пищу, но и попадание вируса в кишечник при употреблении в пищу сырых устриц, собранных в местах, загрязненных сточными отходами. 4. Каковы клинические симптомы гепатита? К классическим симптомам острого гепатита относятся анорексия, тошнота, рвота, выраженная слабость, боль в животе, субфебрильная лихорадка, желтуха, потемнение мочи, осветление кала. У некоторых пациентов клиническая картина напоминает таковую при сывороточной болезни и характеризуется артралгиями, артритами и кожными высыпаниями. Эти симптомы чаще встречаются при гепатите В и отмечаются у 20 % инфицированных. В большинстве случаев при остром вирусном гепатите не обнаруживается никаких специфических признаков заболевания. У многих больных со всеми формами вирусного гепатита заболевание проявляется слабо- или умеренно выраженными гриппоподобными симптомами. Согласно недавно проведенным обследованиям, у 30 % населения США имеются серологические признаки перенесенного гепатита А, однако число сообщений о заболевании с классическими клиническими признаками гепатита незначительно, так же как и случаев установления диагноза гепатита А. Основные жалобы больных с хроническим гепатитом В или С — слабость и повышенная утомляемость. К другим проявлениям заболевания относятся артралгии, анорексия и постоянные боли в правом подреберье. Желтушность, образование кровоподтеков при незначительном травмировании, продолжительные кровотечения при мелких повреждениях кожи обычно свидетельствуют о развитии последней стадии заболевания и часто указывают на наличие цирроза и необратимого нарушения функции печени. 5. Какие биохимические нарушения развиваются при вирусном гепатите? Повышение уровня сывороточных трансаминаз (АЛТ и ACT) является главным признаком острого поражения печени и характеризует различные патологические процессы, развивающиеся при вирусном гепатите. У больных с острым вирусным гепатитом А, В, D и Е, как правило, отмечается повышение уровня трансаминаз до нескольких тысяч, нередко сопровождающееся более умеренным повышением уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). По мере прогрес-сирования заболевания показатели трансаминаз медленно снижаются (в течение нескольких недель), а концентрация билирубина повышается и может достигнуть максимального значения через несколько недель после "пика" трансаминаз. Снижение уровня билирубина обычно происходит через 6 месяцев. Гепатит С часто протекает незамеченным, а уровень трансаминаз редко превышает 1000 МЕ/л. Патологические изменения, сохраняющиеся более 6 месяцев, указывают на переход процесса в хроническую форму. На этой стадии заболевания уровень трансаминаз может быть повышен незначительно, а может в 10-15 раз превышать норму. Концентрация билирубина чаще нормальная или немного повышена, так же как и ЩФ и ГГТ. Внезапное повышение уровня трансаминаз у больных с хроническим гепатитом указывает в большей степени на обострение заболевания, нежели на присоединение суперинфекции. 6. Как диагностируется гепатит А? Диагноз гепатита А ставится при обнаружении специфических антител класса IgM против вирусного белкового капсида (HAVAB-M-тест). Антитела класса IgM появляются в остром периоде заболевания и обнаруживаются в крови в течение 3-6 месяцев. Выявление антител класса IgG свидетельствует о перенесенном гепатите; этот тест почти не используется в клинической практике. 7. Как диагностируется гепатит В? Значение серологических маркеров гепатита В часто трактуется неправильно, что приводит к проведению лишних лабораторных тестов и ненужных консультаций различными специалистами. Важно понять, в какой последовательности маркеры появляются и исчезают и какую информацию несет каждый из них. При гепатите В исследуются следующие серологические и молекулярные маркеры: 1. HBsAg (поверхностный антиген гепатита В). Этот белок, образующий наружную оболочку вируса гепатита В, в больших количествах выделяется во время репликации вируса. В сыворотке крови он представлен в виде небактериальных сферических и нитевидных частиц. HBsAg определяется при помощи радиоиммунного анализа (РИА) твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) и указывает на наличие острой или хронической инфекции. Его исчезновение из сыворотки свидетельствует о полной элиминации вируса. 2. НВсАb (антитела к белковой оболочке ядра — анти-НВс). В геноврожденном вирусе, называемом частицей Дейна (Dane), белковая оболочка ядра окружает вирусную ДНК и, в свою очередь, сама окружена HBsAg. Для определения анти-НВс применяется твердофазный иммуноферментный анализ. Специфический тест можно выполнить в трех формах — для выявления IgG, IgM, а также антител обоих классов (так называемая общая форма). Многие лаборатории используют этот общий тест в качестве скринингового метода исследования, однако для того чтобы правильно трактовать значение полученных результатов, необходимо знать, какой именно класс антител обнаруживается у больного. Присутствие в крови анти-НВс свидетельствует об имеющемся или перенесенном гепатите В; анти-НВс класса IgM — об остром гепатите, хотя также может свидетельствовать о реактивации вируса на фоне имму-носупрессии или хронического заболевания. Анти-НВс класса IgG, напротив, выявляются у пациентов, либо перенесших инфекцию, либо (если они обнаруживаются вместе с HBsAg) страдающих хроническим гепатитом. 3. HBeAg и НВеАb ("е"-антиген и "е"-антитело гепатита В). "Е"-антиген является структурной частью ядра и определяется при помощи твердофазного иммуноферментного анализа. Его наличие указывает на активную репликацию вируса. Поэтому HBeAg обнаруживается как при остром, так и при хроническом гепатите В в фазе активной репликации. У больных с острым заболеванием необходимости в проведении теста на выявление HBeAg нет. У больных с хронической инфекцией положительный результат теста служит подтверждением обострения процесса. Только при одновременном обнаружении HBsAg и подозрении на хроническое заболевание печени этот тест помогает в определении тактики лечения и прогнозировании исхода. У больных с разрешившимся острым инфекционным процессом и хроническим гепатитом в неактивной (нерепликационной) фазе HBeAg исчезает и появляются НВеАЬ. У некоторых больных в геноме вируса гепатита В происходят точечные мутации, приводящие к тому, что HBeAg не вырабатывается, а следовательно, после разрешения процесса не образуются анти-НВе. Клиническое значение данной мутации остается неясным. 4. HBsAb (антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В). Эти нейтрализующие антитела связываются с поверхностным антигеном и помогают элиминировать вирус из крови. Поэтому их наличие свидетельствует о перенесенном гепатите В, который удалось успешно излечить. Антитела к поверхностному антигену также могут появиться у лиц, вакцинированных рекомбинантной вакциной гепатита В. В титре более 10 мМЕ/мл они выполняют защитную функцию против активной инфекции. 5. ДНК-полимераза. Полимеразный анализ — один из наиболее ранних молекулярных методов, позволяющих выявить наличие вирусной ДНК в сыворотке крови. Он основан на том, что вирус гепатита В содержит собственную ДНК-полимеразу в ядре. По способности фермента направлять встраивание меченых радиоактивных нуклеотидов в новую вирусную ДНК определяется его активность. Тест не высокочувствителен и не используется в повседневной клинической практике. Тем не менее он часто упоминается в исследованиях (1970-1980 гг.), посвященных гепатиту В, в качестве маркера вирусной активности. 6. Реакции гибридизации. Эта группа анализов включает различные специфические реакции, в которых используются "зонды", соответствующие специфическим ферментам ДНК вируса гепатита В. Реакцию гибридизации проводят на мембране из фильтровальной бумаги (блоттинг) или в колонках, заполненных гранулами, имп-регнированными специальной нуклеиновой кислотой. Посредством данного теста выявляют маркеры на "зонде", которые связываются с вирусной ДНК. Маркеры, как правило, метятся радиоактивным [32Р] или химическим (пероксидазой хрена) веществом. Эти реакции не столь чувствительны, как процесс амплификации, но с помощью большинства из них можно обнаружить вирусную ДНК, если ее концентрация в сыворотке составляет от 1,5 до 20 пг/мл. Это позволяет отличать репликативную инфекцию от нерепликативной. 7. Реакция с ЬДНК. В данной реакции гибридизации нуклеиновая кислота вируса гибридизируется с комплементарной bДНК ("branched-chain" ДНК, т. е. ДНК с разветвленной цепью), прочно фиксированной к микротитрам. Гибридизированная вирусная ДНК в последующем сливается со специфическими комплементарными ДНК, образующими нечто вроде "дерева с многочисленными ветвями". На "дереве" имеются "чешуйки" с молекулами маркера, которые начинают ярко светиться при проведении химиолюминесцентной реакции; свечение определяется при помощи люмино-метра. Поскольку интенсивность свечения пропорциональна количеству связанной ДНК, тест позволяет выполнить точный количественный анализ и является более чувствительным, чем стандартные реакции гибридизации. 8. Полимеразная цепная реакция. В то время как реакция с ЬДНК увеличивает интенсивность сигнала, генерируемого во время гибридизации, полимеразная цепная реакция (ПЦР) увеличивает количество самой ДНК и тем самым облегчает ее определение. ПЦР — наиболее чувствительный метод выявления вирусной нуклеиновой кислоты. К сожалению, этот метод не находит практического применения. Независимо от того, является ли инфекция репликативной или нет, ДНК с помощью ПЦР обнаруживается всегда. Существует выраженная корреляция между положительной ПЦР и наличием HBsAg в сыворотке. HBsAg — более дешевый и надежный маркер, определяющий активность инфекционного процесса. 8. Как диагностируется гепатит С? Твердофазный иммуноферментный анализ — скрининговый метод исследования при гепатите С, посредством которого определяется наличие антител к двум ферментам генома вируса. В настоящее время используется вторая модификация данного теста, однако возможны и дальнейшие его изменения. Этот анализ отличается высокой чувствительностью, но низкой специфичностью, поэтому часто дает ложноположительные результаты. В популяции, вероятность вирусоносительства которой исходно мала, более 40 % повторно исследованных проб оказываются ложноположительными. Определяемые антитела не являются нейтрализующими, поэтому их наличие не обеспечивает иммунитет. Обнаружение у больного антител и наличие не ложноположи-тельной реакции практически всегда свидетельствуют в пользу активной вирусной инфекции. Очевидно, необходимо четко дифференцировать ложноположительные результаты от истинно положительных. Причина большинства ложноположительных реакций — связывание неспецифических иммуноглобулинов при ELISA. Для того чтобы избежать использования сыворотки (что требует забора крови), для скринингово-го обследования населения на наличие антител к вирусу гепатита С предполагается использовать слюну. Для подтверждения истинно положительных результатов наиболее часто применяется рекомбинантный иммуноблоттинг (RIBA), который состоит в нанесении сыворотки больного на нитроцеллюлозную мембрану, пропитанную антигеном в виде полос. На тест-мембрану наносятся четыре антигена, включающие, помимо антигенов вируса, еще и антигены для контроля за связыванием неспецифических иммуногло-булинов и антител к супероксиддисмутазе, которые способны повлиять на результаты теста. RIBA не столь чувствителен, как ELISA, и поэтому не используется в качестве скринингового метода исследования при гепатите С. В некоторых специализированных лабораториях выполняются также и другие тесты, такие как анализ с использованием ЬДНК для количественной оценки РНК вируса гепатита С и полимеразная цепная реакция (см. вопрос 7 данной главы). ПЦР — более чувствительный метод, однако не пригоден для количественной оценки. Обнаружение РНК вируса в сыворотке больного или ткани печени неоспоримо свидетельствует в пользу гепатита С. Результаты недавних исследований позволяют предположить, что количественное определение РНК вируса гепатита С в сыворотке больного может иметь прогностическое значение для оценки эффективности лекарственной терапии и своевременного корректирования курса лечения. 9. Как диагностируется гепатит D? Для диагностики гепатита D используется твердофазный иммуноферментный анализ, посредством которого определяют, имеются ли антитела к вирусу в сыворотке крови больного. Наличие антител указывает на продолжающуюся репликацию вируса гепатита в печени. Выявление антигена гепатита D в ткани печени также свидетельствует в пользу поставленного диагноза. На ранних стадиях заболевания диагностику можно осуществить только при постановке реакции на обнаружение антител класса IgM. Для определения наличия вирусной РНК в сыворотке или тканях также применяется полимеразная цепная реакция. Однако такой подход экономически не оправдан и малоинформативен. Заражение гепатитом D происходит либо одновременно с развитием острого, либо на фоне уже имеющегося хронического гепатита В (при суперинфекции), поэтому исследования, направленные на выявление гепатита D в начале диагностического поиска по установлению причин отклонения показателей печеночных ферментов от нормы, нецелесообразны. 10. Как диагностируется гепатит Е? В настоящее время в распоряжении врачей имеются только экспериментальные методы выявления вируса гепатита Е. В их основу положен так называемый метод блокирующих антител, заключающийся в обработке ткани недавно инфицированного примата сывороткой исследуемого больного, а затем сывороткой больного, у которого уже был диагностирован гепатит Е. Если в исследуемой сыворотке присутствуют антитела, они связываются с антигенами в тканях и препятствуют, таким образом, реакции АГ-АТ с антителами известного больного (т. е. блокируют их). Эта трудоемкая методика вскоре будет вытеснена более доступным и экономически выгодным твердофазным иммуноферментным анализом. В США гепатит Е встречается редко. Однако следует с особой настороженностью относиться к больным с патологией, похожей на таковую при остром гепатите А, у которых не выявляются AT класса IgM после посещения ими эндемичных по гепатиту Е регионов. 11. Существуют ли другие, еще не открытые, вирусы гепатита? Имеются доказательства, что число гепатотропных вирусов гораздо больше, чем известно в настоящее время. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют, что даже при применении молекулярного анализа не всегда удается идентифицировать возбудитель посттрансфузионного гепатита, а также (очень часто) диагностировать заболевания, возникновение которых обусловлено большой скученностью населения. Полагают, что некоторые виды гепатитов (например гигантоклеточный гепатит) являются парамиксовирусной инфекцией, хотя подобные предположения остаются, как правило, недоказанными. Установить причину развития молниеносной печеночной недостаточности, апластической анемии, связанной с гепатитом, и криптогенного цирроза печени в большинстве случаев не представляется возможным. Такие находки указывают на наличие одного или нескольких еще не идентифицированных возбудителей. 12. Как лечить острый вирусный гепатит? Основное лечение больных с острым гепатитом любого типа заключается в назначении симптоматической терапии. Такие больные обычно не требуют госпитализации, за исключением случаев, когда гепатит осложняется тяжелой печеночной недостаточностью, проявляющейся энцефалопатией, нарушением свертываемости крови с возникновением кровотечений, почечной недостаточностью или невозможностью потребления необходимого количества питательных веществ и жидкости. После идентификации возбудителя (установления типа гепатита) следует убедиться в том, что устранены все ситуации, когда больной как вирусоноситель представляет опасность для окружающих. Например, повару с диагностированным гепатитом А нельзя выходить на работу; о его болезни нужно известить санитарно-эпидемиоло-гическую службу. Сообщается о лечении острого гепатита специфическими антивирусными препаратами. В недавних публикациях, касающихся использования а- и p-интерферона при остром гепатите С, представлена весьма разноречивая информация. По общему мнению, ранняя лекарственная терапия влияет как на уровень АЛТ, так и на содержание вируса в организме. Остается, однако, неясным, снижают ли антивирусные препараты количество вирусов в организме при хроническом гепатите С. Поскольку в большинстве случаев острого гепатита С возбудитель выявить не удается, проведение углубленных исследований невозможно. Эффективность применения а-интерферо-на изучалась также у больных с острым гепатитом D и молниеносным гепатитом, обусловленными ко- или суперинфицированием с гепатитом В. Оказалось, что ценность такого лечения весьма мала. 13. Излечим ли хронический гепатит? Да. Изучались различные способы лечения хронического гепатита В, С и D. Многие рандомизированные контролируемые исследования были посвящены проверке эффективности а-интерферона — единственного на сегодняшний день препарата, утвержденного Министерством здравоохранения США для лечения гепатита В и С. Лекарственная терапия показана больным с хроническим гепатитом В, у которых функция печени хорошо компенсирована и имеются доказательства репликации вируса (т. е. обнаруживается вирусная ДНК или HBeAg). Цель лечения — снижение уровня репликации и переведение инфекционного процесса в относительно неактивную стадию. Элиминация HBsAg не является первостепенной задачей проводимой терапии, хотя имеются отдельные доказательства того, что у пролеченных успешно больных это происходит чаще, нежели у тех, кто не реагирует на лечение на протяжении нескольких лет. Стандартное лечение а-интерфероном 2Ь заключается в назначении препарата в дозе 30-35 МЕ/нед в течение 16 недель. Схема приема интерферона по 5 ME 6 дней/нед переносится легче, чем другие. Побочные эффекты включают симптомы, напоминающие таковые при гриппе, иногда выраженные достаточно сильно. Изредка отмечается значительное снижение числа тромбоцитов и абсолютная ней-тропения. Таким образом, необходим постоянный контроль за больными и своевременная коррекция дозировки препарата. Больные с хроническим гепатитом В отвечают на проводимую терапию в 60 % случаев, хотя в некоторых группах обследованных пациентов этот процент очень низок (не выше 5 %). Лечение может оказаться неэффективным у больных с длительно существующими (например с детства) хроническими инфекциями, ВИЧ-инфекцией и другими иммунодепрессивными состояниями. Наилучшим образом на проводимую терапию реагируют женщины, хронический гепатит у которых существует короткое время; как правило, уровень АЛТ у них превышает 200 МЕ/л, а концентрация (содержание) вируса, по данным реакции гибридизации, составляет менее 100 пг/мл. Лечение хронического гепатита С также осуществляется интерфероном, но в более низких дозах. Стандартная схема лечения больных с хорошо компенсированной функцией печени включает назначение интерферона по 3 ME 3 раза/нед в течение 24 недель. Побочные эффекты аналогичны таковым при гепатите В, однако лечение переносится легче из-за применения более низких доз препарата. Первичная терапия эффективна в 30-50 % случаев; критерием оценки служит нормализация уровня АЛТ. К сожалению, у 50-70 % больных после прекращения лечения возникает рецидив заболевания. Более длительный курс лечения снижает частоту возникновения рецидивов. К альтернативным методам лечения при гепатите С (которые в настоящее время изучаются во многих клинических исследовательских центрах) относится терапия риба-вирином, рибавирином в сочетании с интерфероном, al-тимозином в сочетании с интерфероном, урсодезоксихолевой кислотой, а также венесекция и кровопускание у больных с избыточным содержанием железа и ВИЧ-инфекцией. Хотя результаты некоторых исследований кажутся многообещающими, ни одна из этих альтернативных методик в настоящее время не может быть рекомендована в качестве стандартной схемы лечения. Предпринимаются попытки оценить эффективность длительного применения интерферона у пациентов, у которых гепатит поддается указанной терапии, но рецидивирует после ее завершения. Этот факт несомненно требует проведения хорошо спланированных исследований. Гепатит D тоже лечат интерфероном. По данным одного рандомизированного контролируемого исследования, назначение его в дозе 9 ME 3 раза/нед в течение 48 недель приводит к излечению 50 % больных. Тем не менее после завершения курса лечения часто возникают рецидивы. 14. Можно ли предотвратить развитие вирусного гепатита? Предотвратить развитие гепатита А можно с помощью у-глобулина, введенного в раннем инкубационном периоде, или вакцины, назначаемой для длительной профилактики. Вакцина, которую ранее использовали в Европе, Канаде и других странах, в США применяется с 1995 г. Она изготовлена из аттенуированного штамма вируса, выращенного на культуре клеток. Вакцина подвергается химической инактивации и обеспечивает иммунитет в 80-90 % случаев. Эффективность и безопасность применения вакцины у маленьких (младше 2 лет) детей не исследовалась. Вакцинация рекомендуется людям, посещающим гиперэндемичные районы по вирусному гепатиту, где очень низкие санитарные условия; людям, работающим с детьми; военным и другим лицам, относящимся к группе высокого риска. Экономическая обоснованность универсального применения вакцины не изучалась. Людям, оказавшимся в месте локальной вспышки вирусного гепатита (вызванной употреблением в пищу зараженных устриц или болезнью повара), с целью кратковременной профилактики вводится у-глобулин. Вакцина против гепатита В применяется с начала 80-х гг. В оригинале ее готовили путем выделения из сыворотки носителя поверхностного антигена (HBsAg). В настоящее время в США широко используется HBsAg, полученный рекомбинантными методами. Вакцина весьма эффективна; после 3-кратной иммунизации длительный иммунитет формируется более чем у 90 % вакцинированных. В 20-30 % случаев в течение 5 лет после вакцинации титр антител падает ниже 10 мМЕ/мл, т. е. критического уровня антител, который еще обладает защитным действием. Однако Службой здравоохранения США не предусмотрены ни контрольные определения титра антител, ни реиммунизация. Эти рекомендации могут измениться после получения дополнительной информации в будущем. В случае контакта неиммунизированных людей с вирусом гепатита В им необходимо начать лечение специфическим иммуногло-булином (HBIg). Этот гипериммунный у-глобулин содержит высокий титр антител против поверхностного антигена вируса. Его можно назначать одновременно с первой дозой вакцины; такой схемы лечения обычно придерживаются у детей, рожденных от HBsAg-положительных матерей. Вакцины против гепатита С не существует. Из-за высокой частоты мутаций генов, кодирующих белковый состав оболочки вируса, для профилактики гепатита С требуется поливалентная вакцина. По всей видимости, пройдет несколько лет, прежде чем она будет создана, протестирована и станет доступной для планового применения. 15. Следует ли лечить больных хроническим гепатитом С, если стоимость лечения высокая, процент излечения низкий, а применение интерферона сопровождается развитием многочисленных побочных эффектов? За. Гепатит С — прогрессирующее заболевание, нередко приводящее к возникновению цирроза печени. Никогда нельзя точно сказать, у каких больных поражение печени будет прогрессировать, а у каких нет. Хотя конечной целью лечения является элиминация вируса из организма, достичь ее в процессе терапии интерфероном часто не удается. Тем не менее у большинства леченых больных отмечается некоторое улучшение гистологической картины или кратковременная остановка прогрессирования заболевания. Вот почему даже "неудачная" терапия может принести пользу, если она замедляет развитие болезни, уменьшая воспаление, которое, как полагают, приводит к появлению фиброзных изменений ткани печени. По данным многих центров, ведущей причиной пересадки печени стал гепатит С. Против. Длительных наблюдений за пациентами с гепатитом С осуществлено пока недостаточно. В одном популяционном исследовании в течение длительного периода наблюдения не удалось доказать, что в группе больных гепатитом С смертность была выше, чем таковая в двух контрольных группах. Однако в инфицированной группе отмечалась более высокая смертность, обусловленная поражением печени. В настоящее время не существует достаточно эффективных способов лечения гепатита С. Лишь немногие больные реагируют на проводимую терапию. Учитывая стоимость лечения и частоту возникновения побочных эффектов, не следует проявлять особого энтузиазма по поводу использования интерферона при данном заболевании. http://agat.aorta.ru/28/2800016.htm

Острый гепатит

Острый гепатит - внезапно развившееся воспалительное заболевание с поражением всей ткани печени (диффузное поражение). Главную роль в возникновении гепатита играют вирусы: А, В, С, D, E и F. Для гепатита А характерен путь передачи инфекции через рот (зараженные вирусом пищевые продукты, вода). Течение заболевания относительно нетяжелое. Нет перехода в хроническую форму. Вирус гепатита В передается парентеральным путем (через кровь во время инъекций лекарств, при переливании крови, введении сывороток). Возможен и контактный (половой) путь передачи. Часто бывают тяжелые формы и возможен переход в хронический гепатит. Вирус гепатита С также передается парентерально, предполагается половой путь передачи. Часто развиваются стертые, малосимптомные формы заболевания. В большом проценте случаев отмечается переход в хроническую форму. Вирус D присоединяется к вирусу В, самостоятельного заболевания он не вызывает. Вирусы E и F активно изучаются, первый передается через пищевые продукты и воду, второй - парентерально. Вызывают ли эти вирусы хронические формы гепатита, пока не известно. Причиной острого гепатита может стать алкоголь. Острый алкогольный гепатит развивается у лиц, злоупотребляющих приемом алкоголя, на фоне недостаточного питания. Непосредственной причиной может стать “алкогольный эксцесс” - прием достаточно большого количества алкоголя в течение короткого времени. Некоторые лекарственные средства могут вызывать поражения печени, очень близкие по своим проявлениям к острому гепатиту: салицилаты, тетрациклиновые антибиотики, противоопухолевые средства. При повышенной чувствительности организма любое лекарство может вызвать поражение печени. Типичной для острого вирусного гепатита является желтушная форма, в которой выделяют определенные периоды - преджелтушный, желтушный и период выхода из болезни. Есть различные варианты преджелтушного периода. Может быть выраженная немотивированная слабость, повышенная утомляемость. Часто больные ощущают постоянную тошноту, периодически возникает рвота, практически нет аппетита. При гриппоподобном варианте повышается температура, появляются боли в горле, может быть насморк. Реже всего бывает ревматоидный вариант, когда беспокоят боли в суставах, мышцах. Далее больной или его близкие замечают желтуху, которая интенсивно нарастает. В это момент появляется также потемнение мочи, обесцвеченный кал. Могут быть боли в правом подреберье. Увеличивается печень, иногда селезенка, в крови находят изменения целого ряда показателей функции печени. Общие признаки болезни при этом уменьшаются. Продолжительность желтухи обычно 2-3 недели, в тяжелых случаях до 2 месяцев. Заключительный период также может протекать в трех вариантах. При первом постепенно наступает выздоровление - исчезают основные признаки, нормализуются измененные лабораторные показатели, из крови больного исчезает вирус. При втором варианте развивается “здоровое” носительство вируса. Третий - неблагоприятный, характеризуется переходом в хроническую форму. У больного в течение длительного времени сохраняются небольшая желтуха, увеличенная печень, измененные показатели функционального поражения печени. Очень часто бывают бессимптомные безжелтушные формы острого гепатита, когда нет выраженной желтухи или она вообще отсутствует. Но при обследовании лиц, находившихся в контакте с больными гепатитом, удается выявить наличие вируса в крови, нарушенных лабораторных показателей. Такого рода формы острого гепатита опасны по двум направлениям - они также переходят в хронические формы и могут служить источником заражения других людей. Имеется два подхода к тактике лечения острых гепатитов - более радикальный и более консервативный. Согласно первому никакого специального лечения острого гепатита не требуется, нет необходимости в госпитализации больных, соблюдения диеты как в острый период, так и в после выздоровления. При более консервативном подходе рекомендуется госпитализация больных, диета (см. раздел лечения диффузных заболеваний печени). Больные алкогольными гепатитами должны категорически полностью отказаться от применения алкоголя. При подозрении на лекарственный гепатит необходима отмена препарата, который вызвал поражение печени. При легких формах болезни дополнительное лечение не проводится. У больных средней тяжести назначается внутривенное переливание 5% глюкозы, физиологического раствора до 1-1,5 л/сутки. У больных тяжелыми формами эта терапия становится более активной. Больных очень тяжелыми формами лечат в отделениях интенсивной терапии и реанимации. Крайне важно предупреждение острого гепатита. Первичная профилактика гепатита А такая же, как при острых кишечных инфекциях - надо соблюдать обычные гигиенические правила. Если известно о контакте с больным гепатитом, особенно у детей, применяют инъекции иммуноглобулина в дозе 0,03-0,06 мл/кг внутримышечно. В настоящее время разработана и уже применяется вакцина против гепатита А. Первичная профилактика гепатита В заключается в использовании разовых шприцев и систем для инъекций и внутривенного введения лекарств, пользование презервативами при половых контактах. Осуществляются прививки вакциной против гепатита В. Курс иммунизации состоит из трех инъекций. При угрозе заражения лиц, не получивших прививки, проводится введение иммуноглобулина. До настоящего времени нет еще достаточно надежной вакцины против гепатита C. http://www.encyclopedia.sun-clinic.co.il/p61.html АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ 1. Что такое аутоиммунный гепатит? Аутоиммунный гепатит — это прогрессирующее воспаление печеночной ткани неизвестной этиологии, характеризующееся наличием антител в сыворотке крови и гипергаммаглобулинемией. При гистологическом исследовании ткани печени выявляется, по меньшей мере, перипортальный гепатит (ступенчатые (частичные) некрозы или пограничный гепатит). Заболевание быстро прогрессирует и может привести к развитию цирроза печени, портальной гипертензии, печеночной недостаточности и смерти. Поскольку патогномоничные симптомы заболевания отсутствуют, для постановки диагноза аутоиммунного гепатита необходимо исключить хронический вирусный гепатит, болезнь Вильсона, недостаточность альфа1-антитрипсина, гемохроматоз, лекарственный гепатит, алкогольный гепатит и неалкогольную жировую дистрофию печени, а также другие иммунные заболевания, такие как аутоиммунный холангит, первичный билиарный цирроз печени и первичный склерозирующий холангит. Тщательный сбор анамнеза, выполнение отдельных лабораторных тестов и квалифицированное исследование гистологических препаратов позволяют поставить правильный диагноз в большинстве случаев. 2. Каковы характерные признаки аутоиммунного гепатита? Заболевают преимущественно женщины (71 %). Аутоиммунный гепатит развивается в любом возрасте (от 9 месяцев до 77 лет), но обычно выявляется у пациентов моложе 40 лет. Возможно острое, даже молниеносное течение; при этом иногда ставится ошибочный диагноз острого вирусного или токсического гепатита. У 38 % больных имеются сопутствующие иммунные заболевания. Наиболее часто встречаются: аутоиммунный тиреоидит, неспецифический язвенный колит, болезнь Грейвса (Graves) (диффузный тиреотоксический зоб) и синовит. К сожалению, у 25 % больных аутоиммунный гепатит диагностируется уже на стадии цирроза печени, что указывает на его бессимптомное, субклиническое течение. Обычными иммуносерологическими маркерами аутоиммунного гепатита являются антигладкомышечные (ASMA) и антиядерные (ANA) антитела. У 64 % пациентов обнаруживаются оба типа антител, в то время как у 22 % — только SMA антитела, а у 14 % — только ANA антитела. Титр антител может колебаться; иногда они вообще исчезают, особенно во время лечения кортикостероидными гормонами. Минимального титра антител, на основании которого полученный результат относят к сероположительным, не существует, однако у взрослых пациентов титры должны быть > 1:40. Сывороточные титры > 1: 80 подтверждают правильность диагноза. Без гипергаммаглобулинемии (особенно повышении уровня IgG) — отличительного признака заболевания — диагноз считается недостоверным. Аутоиммунный гепатит не сопровождается выраженным холестазом. Поэтому преобладание таких изменений, как повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, зуд, гиперпигментация и повреждение желчных протоков, выявляемое при гистологическом исследовании, предполагает наличие другого заболевания (например первичного билиарного цирроза, первичного склерозирующего холангита или аутоиммунного холангита). Серологические признаки острого инфекционного процесса — гепатита А, В или С, поражения печени вирусом Эпштейна-Барра или цитомегаловирусом — также свидетельствуют не в пользу диагноза аутоиммунного гепатита. Иммунные заболевания, сопутствующие аутоиммунному гепатиту Аутоиммунный тиреоидит* Герпетиформный дерматит Узловая эритема Фиброзирующий альвеолит Местный миозит Гингивит Гломерулонефрит Болезнь Грейвса* Гемолитическая анемия Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура Инсулинзависимый сахарный диабет Атрофия ворсинок слизистой оболочки кишечника Ирит Плоский лишай Myasthenia gravis Нейтропения Перикардит Периферическая нейропатия Пернициозная анемия Плеврит Первичный склерозирующий холангит Гангренозная пиодермия Ревматоидный артрит* Синдром Шегрена Синовит* Системная красная волчанка Неспецифический язвенный колит* Крапивница Витилиго *Встречаются наиболее часто. 3. Каковы морфологические изменения при аутоиммунном гепатите? Перипортальный гепатит (ступенчатые (частичные) некрозы или пограничный гепатит), характеризующийся разрушением пограничной пластинки в области ворот печени воспалительной инфильтрацией,— обязательный, но не патогномоничный признак аутоиммунного гепатита (рис. 1). Ступенчатые некрозы развиваются при многих типах острого и хронического гепатита, включая вирусный, лекарственный, алкогольный или токсический гепатит. Другая частая, но не имеющая диагностического значения патоморфологическая находка при аутоиммунном гепатите (особенно в случаях рецидива заболевания после отмены кортикостероидных гормонов) — дольковый (лобулярный) гепатит. Ему свойственна выраженная клеточная инфильтрация вдоль синусоидов в сочетании с дегенеративными или регенеративными изменениями (рис. 2). Для аутоиммунного гепатита также характерна инфильтрация портальных долек плазматическими клетками (рис. 3). Напротив, большие скопления лимфоцитов в области ворот печени и жировая дистрофия позволяют предположить наличие хронического гепатита С (рис. 4); крупные гепатоциты с матовостекловидной цитоплазмой присущи хроническому гепатиту В, а распространенные поражения или облитерация желчных протоков — холангиопатии. 4. Назовите различные типы аутоиммунного гепатита. Классификация аутоиммунного гепатита осуществляется в зависимости от типа антител, обнаруживаемых у больных. Пациенты с SMА и/или ANA антителами страдают наиболее распространенным в США и Западной Европе 1 типом аутоиммунного гепатита. Антитела к актину, выявляемые в высоких титрах, также свидетельствуют о наличии аутоиммунного гепатита 1 типа. Больные, у которых имеются антитела к печеночным/почечным микросомам 1 типа (анти-LKM-l), страдают аутоиммунным гепатитом 2 типа. Анти-LKM-l не могут сосуществовать с антигладкомышечными, антиядерными или антиактиновыми антителами и образуют отдельную иммуносерологическую подгруппу. Аутоиммунный гепатит 2 типа встречается, как правило, в молодом возрасте (от 2 до 14 лет), однако иногда поражает и взрослых людей. При нем чаще, чем при гепатите 1 типа, наблюдаются сопутствующие иммунные заболевания (такие как аутоиммунный тиреоидит, витилиго, инсулинзависимый сахарный диабет и неспецифический язвенный колит) и определяются органоспецифические антитела (например антитела к щитовидной железе, островкам Лангерганса и париетальным клеткам). У больных с гепатитом 2 типа уровень IgA в сыворотке крови ниже, чем у больных с 1 типом заболевания. Результаты предварительных исследований позволяют предположить, что аутоиммунный гепатит 2 типа приводит к развитию цирроза печени чаще, чем гепатит 1 типа. Хотя аутоиммунный гепатит 2 типа является частой находкой у взрослых больных в Европе, в США он диагностируется лишь у 4 % взрослого населения (в отличие от гепатита 1 типа, который выявляется у 80 % пациентов с аутоиммунным гепатитом). Важно отметить, что гепатитом С болеют 50-86 % пациентов с анти-LKM-l и лишь у 11 % пациентов с SMA и/или ANA антителами. Диагноз аутоиммунного гепатита 3 типа ставится при обнаружении в крови больных антител к растворимому печеночному антигену (SLA). 11 % больных с гепатитом 1 типа имеют анти-SLA и не отличимы от серонегативных пациентов. Ранее предполагалось, что печеночно-поджелудочные антитела (LP) также принадлежат к маркерам аутоиммунного гепатита 3 типа, однако позднее было установлено, что они могут присутствовать в крови вместе с антителами, характерными для 1 типа заболевания. В результате, до сих пор остается неизвестным, являются ли анти-SLA и анти-LP разновидностью маркеров аутоиммунного гепатита 1 типа или же относятся к другой подгруппе. 5. Каковы диагностические критерии аутоиммунного гепатита? Диагностический критерий аутоиммунного гепатита установлен согласно международному соглашению. Окончательный диагноз предполагает обязательное обнаружение при гистологическом исследовании ступенчатых некрозов с лобулярным гепатитом (или без такового) или мостовидными некрозами (или без таковых). Недопустимо присутствие патологии, свидетельствующей о возможном наличии другого заболевания (например повреждение желчных протоков, гранулемы, отложения меди и т. д.). Любые изменения уровня аминотрансфераз в сыворотке крови, если они являются доминирующими, считаются совместимыми с диагнозом. Уровни общего глобулина, у-глобулина или иммуноглобулина G должны превышать нормальные значения не менее чем в 1,5 раза; сывороточные титры антигладкомышечных, антиядерных антител и антител к микросомам 1 типа печени и почек должны быть выше 1 :80. В анамнезе не должно быть фактов переливания крови и ее компонентов, недавнего приема гепатотоксических препаратов или злоупотребления алкоголем (< 35 г/сут для мужчин и 25 г/сут для женщин). При аутоиммунном гепатите не должны обнаруживаться серологические маркеры активного гепатита А, В и С, а также поражения печени вирусом Эпштейна-Барра или цитомегаловирусом. Уровни альфа1-антитрипсина, меди и церулоплазмина в сыворотке крови должны иметь вариант нормы. Аутоиммунный гепатит в качестве предполагаемого диагноза оправдан у больных с аналогичными находками, но менее выраженным отклонением от нормы уровня гамма-глобулина в сыворотке крови, более низкими титрами аутоантител, наличием в анамнезе злоупотребления алкоголем (в выше указанных дозах) или недавнего приема гепатотоксичных препаратов, недиагностированными отклонениями от нормы концетраций меди и церулоплазмина в сыворотке, а также с ложноположительными результатами исследований, направленных на выявление гепатита С. Для того чтобы уравновешивать должным образом все клинические, лабораторные и гистологические данные, а также объективно оценивать достоверность окончательного диагноза, разработана балльная система. Результаты терапии кортикостероидными гормонами также можно оценить в баллах; таким образом, ответная реакция на лечение может быть использована для подтверждения или исключения диагноза. В отличие от других форм хронического гепатита, при постановке диагноза аутоиммунного гепатита не нужно выжидать шесть месяцев, когда процесс перейдет в хроническую форму. Учитывая то, что заболевание часто протекает остро, диагностировать аутоиммунный гепатит можно в любое время его клинического течения. 6. Являются ли антигладкомышечные, антиядерные антитела и антитела к микросомам 1 типа печени и почек патогенными? Хотя наличие SMA, ANA и LKM-1 антител положено в основу классификации аутоиммунного гепатита, сами антитела не являются патогенными. Антиядерные антитела дают гомогенное или пятнистое свечение в непрямой реакции иммунофлюоресценции на клеточных линиях НЕр-2. Однако возможно также диффузно-гранулярное, центрометрическое, ядрышковое или смешанные виды свечения. Анализ результатов исследования показал, что пациенты с пятнистым свечением, как правило, моложе и имеют более высокий уровень аспартатаминотрансферазы, чем больные с другими видами свечения. Прогноз заболевания тем не менее никоим образом не зависел от вида свечения. До сих пор не ясно, является ли пятнистое свечение результатом высвобождения компонентов ядра при разрушении гепатоцита или иммунной реакции против ядерного антигена, тормозящей функции клетки в критической ситуации. Антигладкомышечные антитела свидетельствуют о наличии антител к актину или неактиновым компонентам (тубулину, виментину, десмину и скелетину). AT к актиновым нитям, выявленные в непрямой реакции иммунофлюоресценции на культуре фибробластов, высокоспецифичны для аутоиммунного гепатита. Мишенью при этом является полимеризированный F-актин, связанный с мембраной гепатоцитов. Хотя антитела к актину могут содействовать развитию антителзависимых клеточно-опосредованных цитотоксических реакций, прямых доказательств того, что они вызывают повреждение клеток печени, нет. Антитела к микросомам 1 типа печени/почек — это антитела к микросомальному антигену 50-kDa печени и почек, который известен как цитохроммонооксигеназа, Р450 IID6. Антитела к LKM-1 ингибируют фермент в опытах in vitro, но не in vivo, поэтому их патогенность не была доказана. Антигенная детерминанта (эпитоп) для анти-LKM-1 — последовательность из 8 аминокислот (как изолированная, так и являющаяся составной частью последовательностей до 33 аминокислот). Связывание антител между 254 и 271 аминокислотами рекомбинантной Р450IID6 отличает больных с аутоиммунным гепатитом и анти-LKM-1 от больных с хроническим гепатитом С и анти-LKM-1. Антитела к анти-LKM-1 могут обнаруживаться при обоих заболеваниях, однако они относятся к двум различным типам антител, что определяется специфичностью эпитопа. 7. Какие еще антитела имеют значение при аутоиммунном гепатите? При аутоиммунном гепатите выявляется множество других аутоантител, однако ни для одного их них не доказана патогенность или клиническая значимость. Целью исследования является идентификация и характеристика этих аутоантител, с тем чтобы иметь представление об их возможных "мишенях" (аутоантигенах). Антитела к растворимому печеночному антигену (анти-SLA) связываются с печеночными цитокератинами 8 и 18. Они обнаруживаются только при аутоиммунном гепатите, но не образуют отдельную клиническую подгруппу. Их наибольшее клиническое значение, по-видимому, заключается в том, что у некоторых больных диагноз меняется с криптогенного хронического гепатита на аутоиммунный. Антитела к ткани печени/поджелудочной железы (анти-LP) обнаруживаются лишь у 17 % больных с аутоиммунным гепатитом 1 типа, у 8 % больных с аутоиммунным гепатитом 2 типа и у 3 % больных с хроническим гепатитом В или С. Напротив, их определяют в сыворотке крови у 33 % больных, которые являются серонегативными, по всем обычным антителам, выявляемым при заболеваниях печени. Поэтому анти-LP способны указывать на наличие другого подтипа аутоиммунного гепатита. Анализ на присутствие данных антител в сыворотке крови может оказаться полезным при классификации больных с криптогенным хроническим гепатитом. Антитела к асиалогликопротеиновым рецепторам (анти-ASGPR) являются специфичными для аутоиммунного гепатита и связываются с предполагаемым аутоантигеном. Антитела к анти-ASGPR человека обнаруживаются при всех типах аутоиммунного гепатита, в т. ч. у 82 % больных с антигладкомышечными и/или антиядерными антителами, 67 % больных с анти-LKM-1 и 67 % больных с анти-SLA. Аутоантитела направлены против трансмембранного гликопротеина гепатоцитов. Они могут захватывать и выделять потенциальные антигены, способствовать проникновению в цитоплазму гепатоцитов, индуцировать пролиферацию Т-лимфоцитов и активизировать Т-киллеры. Поскольку человеческие анти-ASGPR выявляются у 88 % больных с аутоиммунным гепатитом и лишь у 7 % больных с хроническим гепатитом, у 8 % больных с алкогольным гепатитом и алкогольным циррозом и 14 % больных с первичным билиарным циррозом, это позволяет говорить об их специфичности в диагностическом плане и использовать для наблюдения за активностью заболевания. Реакционная способность аутоантител коррелирует с активностью воспалительного процесса; в случае успешного лечения анти-ASGPR исчезают. Их отсутствие позволяет выделить тех больных, у которых развитие рецидива после окончания лечения менее вероятно. Антицитозольные антитела 1 типа (анти-LCl) обнаруживаются в основном у больных, не зараженных вирусом гепатита С, и используются преимущественно для выявления анти-LKM-1-положительных больных с вирусным гепатитом С или без такового. Они определяются в сыворотке только у молодых людей (как правило, моложе 20 лет); их присутствие может быть связано со многими тяжелыми заболеваниями. Наличие антицитозольных антител установлено только у 32 % анти-LKM-1-положительных больных, не зараженных вирусом гепатита С, и, следовательно, их нужно рассматривать как дополнительную находку. У 14 % больных с аутоиммунным гепатитом они являются единственным маркером заболевания и также могут оказаться полезными при постановке диагноза молодым пациентам, у которых не находят традиционных аутоантител. Перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (pANCA) описаны недавно у больных с аутоиммунным гепатитом, однако их значение остается неясным. Их действие направлено против гранул, находящихся в цитоплазме нейтрофилов, и они обнаруживаются при гломерулонефрите, системных васкулитах, грануломатозе Вегенера, неспецифическом язвенном колите, первичном склерозирующем холангите и аутоиммунном гепатите. В отличие от пациентов с грануломатозом Вегенера, у которых наблюдается гранулярное, диффузное свечение цитоплазмы в реакции иммунофлюоресценции, у больных с первичным склерозирующим холангитом и аутоиммунным гепатитом свечение носит перинуклеарный характер (т. е. pANCA локализованы около ядра клетки). Реакция является чувствительной, а подобная перинуклеарная фиксация аутоантител — специфичной для этих заболеваний печени. Перинуклеарное свечение определяется у 93 % больных с тяжелой формой аутоиммунного гепатита 1 типа. Титр pANCA при аутоиммунном гепатите выше, чем при первичном склерозирующем холангите; кроме того, у больных с аутоиммунным гепатитом обнаруживаются преимущественно антитела изотипа IgG1. 8. Каково значение антимитохондриальных антител при аутоиммунном гепатите? Антимитохондриальные антитела (АМА) выявляются в непрямой реакции иммунофлюоресценции у 20 % пациентов с аутоиммунным гепатитом, однако их сывороточные титры низкие (< 1 : 160 в 88 % случаев). Патоморфологическая картина у этих пациентов не отличается от таковой у пациентов без АМА, а отложения меди, для окрашивания которых используется роданиновый краситель, отсутствуют или незначительны. Важно отметить, что такие пациенты, как правило, хорошо реагируют на терапию кортикостероидными гормонами. Больные с высокими титрами АМА могут страдать первичным билиарным циррозом печени и ошибочно расцениваться как анти-LКМ-1-отрицательные. В непрямой реакции иммунофлюоресценции аутоантитела распознаются следующим образом: АМА связываются с антигенами дисталь-ных канальцев почек мыши и париетальных клеток желудка мыши, а анти-LKM-l — с антигенами проксимальных канальцев почек мыши и паренхиматозных клеток мышиной печени. Тесное взаимодействие аутоантител с антигенами почечных канальцев может стирать имеющиеся в норме различия; при этом некоторые анти-LKM-l-положительные больные иногда ошибочно описываются как АМА-положительные. Антимитохондриальные антитела, специфичные для первичного билиарного цирроза печени (к субъединице Е2 пируватдегидрогеназы и/или разветвленной кетокислотной дегидрогеназе), выявляются только у 8 % больных с аутоиммунным гепатитом. Данные аутоантитела могут свидетельствовать о неправильно поставленном диагнозе, о наличии заболевания со смешанными признаками или о ложноположительном результате (в редких случаях). 9. Возможно ли наличие аутоиммунного гепатита при отсутствии традиционных аутоантител? У 13 % больных с тяжелым хроническим гепатитом этиология заболевания точно не известна. Такой гепатит называют криптогенным. Однако многие из этих больных несомненно страдают аутоиммунным гепатитом, который не удалось подтвердить при выполнении традиционных серологических тестов. У больных с криптогенным хроническим гепатитом возрастные показатели, половая принадлежность, HLA-фенотип, результаты лабораторных исследований и патоморфологические изменения аналогичны таковым у больных с аутоиммунным гепатитом 1 типа. Они хорошо реагируют на терапию кортикостероидными гормонами; ремиссия наступает у 83 % больных (при наличии традиционных маркеров аутоиммунного гепатита — у 78 %), а отсутствие эффекта от лечения отмечается у 9 % больных (при наличии традиционных маркеров аутоиммунного гепатита — у 11 %). Синонимом криптогенного хронического гепатита является серо-негативный аутоиммунный гепатит. Его следует отличать от криптогенной хронической болезни печени, под которой обычно подразумевается конечная стадия неактивного цирроза, и все характерные признаки заболевания отсутствуют. У серонегативных пациентов в последующем могут появиться антигладкомышечные и/или антиядерные антитела, а также менее традиционные аутоантитела (анти-SLA, анти-LP или анти-LC1). Балльная система оценки — лучший способ подтверждения диагноза (см. вопрос 5 данной главы). Серонегативных пациентов лечат так же, как и серопозитивных. 10. Каковы патогенетические механизмы развития аутоиммунного гепатита? Патогенетические механизмы развития аутоиммунного гепатита неизвестны, однако в настоящее время наиболее распространены две теории. По одной теории, в основе заболевания лежат антителозависимые клеточно-опосредованные цитотоксические реакции, по другой — клеточные цитотоксические реакции. Согласно первой теории, нарушение функции Т-лимфоцитов приводит к неконтролируемой продукции IgG В-лимфоцитами. Действие данных аутоантител направлено против неизмененных белков, входящих в состав мембраны гепатоцитов. Образующийся на поверхности гепатоцита комплекс антиген-антитело является мишенью для лимфоцитов, имеющих Fc-рецепторы к Ig (естественных киллеров). Для активации этих лимфоцитов не требуется предварительного взаимодействия с антигеном-мишенью. Таким образом, антигены гепатоцитов при присоединении к ним аутоантител приобретают специфичность, а лимфоциты завершают разрушение клеток. Согласно другой теории, на поверхности гепатоцитов имеются аутоантигены, специфические для данного заболевания и связанные с HLA-антигенами. При этом происходит сенсибилизация HLA-ограниченных иммуноцитов с последующим увеличением клона сенсибилизированных эффекторных клеток. Активированные иммуноциты (цитотоксические Т-лимфоциты) инфильтрируют ткань печени и разрушают гепатоциты, на поверхности которых представлены аутоантигены-мишени. Лимфокины облегчают клеточные взаимодействия, способствуют новой экспрессии антигенов HLA 2 класса, увеличивают количество аутоантигенов, расположенных на поверхности гепатоцитов, активируют иммуноциты и принимают непосредственное участие в разрушении клеток. Одновременно происходит внутриклеточная молекулярная адгезия, вызванная провоспалительными цитокинами, что способствует прикреплению эффекторных клеток к клеткам-мишеням и облегчает их разрушение. Общим для обеих теорий является генетически обусловленная повышенная иммуноре-активность больного и отсутствие четкой информации, касающейся природы и необходимости присутствия "пусковых" (триггерных) факторов. В качестве триггерного механизма, запускающего заключительную патогенетическую реакцию, могут выступать вирусные инфекции, лекарственные препараты и факторы окружающей среды. Тем не менее, согласно теории развития аутоиммунных заболеваний, "триггер" для них не требуется, зато свойственно появление (или постоянное присутствие) "запретных клонов". 11. Назовите возможные аутоантигены, способствующие развитию аутоиммунного гепатита. Аутоантигены-мишени, играющие роль в развитии аутоиммунного гепатита, неизвестны, однако для этого прекрасно подходят цитохром Р450 IID6 и асиалогликопротеиновые рецепторы. Они располагаются на поверхности гепатоцитов и являются мишенями для лимфоцитов, инфильтрирующих ткань печени в случае развития заболевания. При исследовании тканей обнаружены скопления лимфоцитов-хелперов в портальных дольках и рубцовой ткани, преобладание сенсибилизированных супрессорных/цитотоксических лимфоцитов в паренхиме печени вблизи очагов ступенчатого некроза, а также редкие В-лимфоциты и естественные киллеры. Такие находки в большей степени свидетельствуют в пользу клеточных иммунных реакций, нежели антителозависимых клеточно-опосредованных цитотоксических реакций, и делают Т-лимфоциты наиболее вероятными эффекторными клетками. Р450IID6 является 50-kDa микросомальным ферментом, который метаболизирует по меньшей мере 25 лекарственных препаратов, включая антигипертензивные средства (дебризоквин), бета-блокаторы, антиаритмические препараты и антидепрессанты. Он характеризуется генетическим полиморфизмом и отсутствует у 10 % людей. Асиалогликопротеиновый рецептор представляет собой трансмембранный гликопротеин, который способен образовывать и представлять многочисленные внутренние и наружные антигены. 12. Могут ли вирусы стать причиной развития аутоиммунного гепатита? Сообщается о возникновении аутоиммунного гепатита у пациентов, перенесших острый гепатит А или В, а также у больных, инфицированных вирусом иммунодефицита человека. Геном вируса кори более часто обнаруживается в клетках периферической крови у больных с аутоиммунным гепатитом, чем у здоровых исследуемых. А при проведении серологических исследований в странах, эндемичных по гепатиту С, у 44-86 % больных с аутоиммунным гепатитом были выявлены антитела к вирусу гепатита С (анти-HCV). Результаты первых иммунных исследований, направленных на обнаружение анти-HCV, искажались гипергаммаглобулинемией, сопровождающей аутоиммунный гепатит, и поэтому нередко оказывались ложноположительными. В более поздних исследованиях с использованием иммунных анализов второй и третьей генерации, а также полимеразной цепной реакции для выявления вирусной РНК в сыворотке крови такие находки стали более редкими, однако вероятность вирусной этиологии заболевания не исключалась. По последним оценкам, антитела к вирусу гепатита С и/или вирусная РНК имеются у 11 % больных с аутоиммунным гепатитом 1 типа и у 50—86 % больных со 2 типом заболевания. К сожалению, определить, являются ли вирусные инфекции причинами болезни или сопутствующими процессами, не представляется возможным, т. к. экспериментальные модели отсутствуют, а количество наблюдений перехода вирусного заболевания в аутоиммунный гепатит очень невелико. В настоящее время окончательный диагноз аутоиммунного гепатита ставится после исключения вирусной инфекции, а у больных с истинно инфекционным заболеванием и низкими титрами аутоантител диагностируется вирусный гепатит с неспецифическими признаками аутоиммунного. Важно отметить, что антиген Р450 IID6 обладает чертами, гомологичными с геномом вируса гепатита С и вируса простого герпеса 1 типа. В результате такой "молекулярной мимикрии" у больных с аутоиммунным гепатитом 2 типа и больных с хроническим гепатитом С не исключено образование перекрестнореагирующих антител. В дополнение следует сказать, что у больных с хроническим вирусным гепатитом редко обнаруживаются анти-LKM-l, хотя больные с анти-LKM-l часто поражены вирусом гепатита С. Доказательств того, что у этих больных имеются разные штаммы вируса, нет, а выработка анти-LKM-l, по-видимому, в большей степени связана с характерными особенностями самого больного, нежели с присутствием в его организме вируса. 13. Существует ли генетическая предрасположенность к аутоиммунному гепатиту? Факторами риска для аутоиммунного гепатита 1 типа в США и Западной Европе являются человеческие лейкоцитарные антигены (HLA) DR3 и DR4. В Японии заболевание связано с HLA DR4. В Америке 52 % больных с аутоиммунным гепатитом 1 типа являются HLA ВКЗ-положительными и 42 % — HLA ВК4-положительными (в т. ч. у 11 % обнаруживаются оба антигена). Для HLA B8 характерна прочная связь с HLA DR3 (в 94 % случаев); при этом он выявляется у 47 % больных. HLA фенотип А1-В8-DR3 встречается у 37 % пациентов с аутоиммунным гепатитом 1 типа и является классическим для данного заболевания. В противоположность ему, HLA B14, DR3 и С4А-QO присущи больным с аутоиммунным гепатитом 2 типа. Частота аллелей HLA B14 у больных с аутоиммунным гепатитом 2 типа составляет 26 % по сравнению с 4 % у здоровых исследуемых. У анти-НСУ-отрицательных больных HLA DR3 обнаруживается в 70 % случаев, a C4A-QO — в 90 % случаев. Таким образом, HLA фенотип позволяет выявить пациентов, предрасположенных к развитию аутоиммунного гепатита, однако сам по себе не определяет возникновение заболевания. Аутоиммунный гепатит не обладает выраженной семейной предрасположенностью, поэтому случаи семейного заболевания редки. Поскольку "причинный" ген не был описан, полагают, что возникновение заболевания не связано с каким-либо одним геном. 14. Влияет ли HLA фенотип на проявление и исход заболевания? У больных с аутоиммунным гепатитом 1 типа фенотипы HLA DR3 и HLA DR4 характеризуются различными клиническими проявлениями и ответными реакциями организма. HLA DR3 встречается у более молодых пациентов с более активным течением заболевания (что оценивается по уровням трансаминаз в сыворотке и выраженности патоморфологических изменений — наличию сливающихся некротических очагов и цирроза), нежели у тех, у кого HLA DR3 отсутствует. У больных с HLA DR3 рецидивирование гепатита после окончания лечения также происходит чаще, чем у больных с другими фенотипами. У них реже отмечаются ремиссии и чаще — ухудшения состояния во время лечения кортикостероидными гормонами. Кроме того, им чаще требуется пересадка печени. Возрастной показатель больных с HLA DR4 выше; подавляющую их часть составляют женщины. Для больных с этим фенотипом характерны более высокие уровни Y-глобулинов, большая частота сопутствующих иммунных заболеваний и большая вероятность наступления ремиссии в процессе лечения. У них выявляются также анти-гладкомышечные антитела и антиядерные антитела в высоких титрах. Данные проявления связывают со специфическими аллелями в DR локусе. У больных с DRB1*0401 (подтипом HLA DR4) заболевание протекает легче, рецидивы после окончания лечения возникают реже и сам гепатит развивается позже, чем у больных с DRB3*0101 (подтипом HLA DR3). Эти аллели кодируют специфическую последовательность аминокислот в DR p-полипептиде, который определяет возможность каждой молекулы класса II связываться и представлять антигены Т-клеткам. Таким образом, они могут влиять на иммуннореактивность эффекторных клеток и изменять проявления заболевания и ответные реакции организма. 15. Какие факторы определяют прогноз заболевания? Непосредственный прогноз заболевания зависит главным образом от активности воспалительного процесса, которая определяется с помощью традиционных биохимических и гистологических исследований. Активность аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови в 10 раз выше нормальной. При пятикратном превышении уровня ACT в сочетании с гипергаммаглобулинемией (концентрация у-глобулинов должна быть по меньшей мере в 2 раза больше нормальных показателей) предполагает 3-летнюю выживаемость у 50 % больных и 10-летнюю выживаемость — у 10 % больных. У пациентов с более низкими показателями биохимической активности прогноз более благоприятный: 15-летняя выживаемость достигает у них 80 %, а возможность развития цирроза печени в течение этого периода времени составляет менее 50 %. Патоморфологические изменения также отражают тяжесть заболевания и определяют ближайший прогноз. При распространении воспалительного процесса между портальными дольками или между портальными дольками и центральными венами (мостовидные некрозы) 5-летний уровень смертности составляет 45 %, а частота развития цирроза печени — 82 %. Аналогичные результаты отмечаются у больных с полным разрушением печеночных долек (мультилобулярными некрозами). Сочетание цирроза с острым воспалительным процессом также имеет неблагоприятный прогноз: 58 % таких больных умирают в течение 5 лет, а 20 % — в течение 2 лет от кровотечения из варикозно расширенных вен. В отличие от них, для больных с перипортальным гепатитом (ступенчатыми некрозами) характерна довольно высокая (5-летняя) выживаемость; частота развития цирроза печени в течение этого времени составляет у них 17 %. Важно отметить, что при отсутствии таких осложнений, как печеночная энцефалопатия и асцит, снижающих эффективность терапии кортикостероидными гормонами, воспалительный процесс может самопроизвольно разрешиться у 13-20 % пациентов, невзирая на активность заболевания. 16. Какое лечение эффективно при аутоиммунном гепатите? Результаты многочисленных контролируемых клинических исследований свидетельствуют об эффективности лечения больных с тяжелой формой аутоиммунного гепатита преднизоном в сочетании с азатиоприном или только преднизоном в более высоких дозах. Обе схемы лечения одинаково эффективны; при этом возникает клиническая, биохимическая и гистологическая ремиссия заболевания, а также увеличивается выживаемость. Комбинированная терапия характеризуется меньшей частотой возникновения побочных эффектов по сравнению с монотерапией высокими дозами преднизона (10 % и 44 % соответственно), поэтому предпочтительна у тех больных, которые хорошо переносят азатиоприн. Она особенно показана женщинам в постменопаузе, больным с лабильной гипертензией, лабильным диабетом в легкой форме, эмоциональной неуравновешенностью, экзогенным ожирением, угрями или остеопорозом. Монотерапия преднизоном показана беременным или планирующим беременность женщинам, больным, у которых имеются новообразования, а также тяжелая форма цитопении, связанная с гиперспленизмом. При монотерапии стероидными гормонами выраженные побочные эффекты не развиваются, если курс лечения составляет менее 18 месяцев, а доза преднизона не превышает 10 мг/сут. Поэтому данную схему можно использовать у больных, которым преполагается провести короткий (6 месяцев или менее) курс лечения. 17. Каковы показания к лечению кортикостероидами? Эффективность терапии кортикостероидными гормонами доказана только у пациентов с высокоактивным воспалительным процессом. Соотношение "польза-риск" у больных с менее выраженным воспалением неизвестно. Абсолютным показанием к лечению являются потеря трудоспособности, обнаружение при гистологическом исследовании мостовидных или мультилобулярных некрозов и сохраняющиеся выраженные биохимические изменения. Во всех других случаях решение о необходимости проведения стероидной терапии принимается в индивидуальном порядке, а лечение часто носит эмпирический характер. Терапия кортикостероидами не показана больным с неактивной или минимально активной формой цирроза, с декомпенсированным заболеванием печени и незначительной или минимальной активностью воспалительного процесса, а также пациентам, клиническая симптоматика у которых отсутствует и при гистологическом исследовании обнаруживается перипортальный гепатит. 18. Существуют ли факторы, позволяющие прогнозировать эффективность лечения? Таковых факторов, к сожалению, до сих пор не выявлено. Поэтому при наличии абсолютных показаний не следует a priori отказываться от лечения даже тех больных, у которых имеются цирроз печени, асцит или печеночная энцефалопатия. Основные показатели эффективности проводимой терапии — уровни аспартатаминотрансферазы, билирубина и у-глобулина в сыворотке крови. В течение 2-недельного курса лечения по меньшей мере у 90 % больных происходит улучшение хотя бы одного из перечисленных параметров, что позволяет прогнозировать выживаемость на ближайшее время с 98 % точностью. Напротив, отсутствие снижения уровня билирубина после 2-недельной терапии у больных с мультилобулярными некрозами неизбежно предвещает смерть в течение 6 месяцев. Таким больным показана пересадка печени. Декомпенсированная печеночная недостаточность развивается у 43 % больных, ремиссия у которых не наступила в течение 2 лет лечения, и у 69 % больных, не достигших ремиссии за 4 года. Обычно первым признаком декомпенсации является асцит, его наличие служит показанием к пересадке печени. Отдаленный прогноз заболевания зависит от достижения ремиссии и предотвращения развития печеночной недостаточности. 19. Каковы результаты терапии кортикостероидными гормонами? После 3-летнего курса лечения клиническая, биохимическая и гистологическая ремиссия наблюдается у 65 % больных. Средняя продолжительность курса лечения, необходимая для достижения ремиссии, составляет 22 месяца. Вероятность наступления ремиссии возрастает с каждым годом в течение первых трех лет лечения; улучшение состояния большинства больных (87 %) происходит именно в этот период. 5- и 10-летняя выживаемость больных при отсутствии цирроза печени превышает 90 %, в то время как 5-летняя выживаемость больных с циррозом печени составляет 80 %, а 10-летняя — 65 %. У 13 % больных развиваются побочные эффекты, что заставляет преждевременно прекратить проводимую терапию. К наиболее частым серьезным осложнениям относятся чрезмерное ожирение и различные косметические изменения (47 %). Реже причиной ограничения или прекращения лечения становятся остеопороз с компрессионными переломами позвонков (27 %), лабильный диабет (20 %) и образование хронических язв желудка и двенадцатиперстной кишки (6 %). Выраженные побочные эффекты у больных с циррозом развиваются чаще, чем у других пациентов. Возможно, это является следствием более высокой концентрации несвязанного преднизолона в сыворотке крови, образующегося в результате длительно существующей гипербилирубинемии и/или гипоальбуминемии, которые часто выявляются у больных с циррозом печени. Важно отметить, что факторов, позволяющих прогнозировать развитие побочных эффектов, не обнаружено. Поэтому всех нелеченных ранее больных, имеющих абсолютные показания к проведению стероидной терапии (включая женщин в постменопаузе), необходимо интенсивно лечить. Лечение оказывается неэффективным (несмотря на готовность выполнять все указания) у 9 % больных; у 13 % пациентов отмечается неполная ответная реакция. В течение 6 лет цирроз развивается у 36 % больных; у 50-86 % больных, достигших ремиссии, после окончания лечения развивается рецидив заболевания; и лишь у 14 % больных наступает стойкая ремиссия. Риск возникновения злокачественных новообразований других органов у больных, получающих иммуносупрессивные препараты в течение длительного времени, выше в 1,4 раза, чем у здоровых исследуемых того же пола и возраста (95 % доверительный интервал составляет от 0,6 до 2,9). Очевидно, терапия кортикостероидными гормонами не приводит к одинаковым результатам у всех больных и не является абсолютно безопасной. Это подчеркивает необходимость придерживаться жестких критериев отбора кандидатов для лечения. 20. Когда следует прекращать лечение? Лечение традиционными методами продолжают до наступления ремиссии, развития побочных эффектов, клинического ухудшения состояния (срыва компенсаторных реакций) или подтверждения факта недостаточной эффективности. Под ремиссией подразумевается отсутствие клинических симптомов, исчезновение лабораторных показателей, указывающих на активный воспалительный процесс, и улучшение гистологической картины (обнаружение нормальной ткани печени, неактивного цирроза или портального гепатита). Снижение уровня аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови до уровня, в 2 раза превышающего норму, также свидетельствует в пользу ремиссии (при наличии других критериев). Для подтверждения ремиссии перед окончанием лечения следует выполнить биопсию печени, т. к. у 55 % больных, удовлетворяющих клиническим и лабораторным требованиям ремиссии, при гистологическом исследовании обнаруживается активный процесс. Обычно гистологическое улучшение наступает через 3-6 месяцев после клинического и биохимического выздоровления, поэтому лечение продолжают в течение всего вышеуказанного периода, после чего производят биопсию печени. Отсутствие эффекта от лечения характеризуется прогрессирующим ухудшением лабораторных показателей и/или клинических симптомов, появлением асцита или признаков печеночной энцефалопатии (несмотря на готовность больных выполнять все назначения). Данные изменения, так же как и развитие тяжелых побочных эффектов и отсутствие улучшения состояния больного в течение длительного времени, являются показанием к использованию альтернативной схемы лечения. После трех лет непрерывной терапии риск развития побочных эффектов начинает превышать вероятность достижения ремиссии. Лечение таких больных считается недостаточно эффективным, а уменьшение соотношения "польза-риск" оправдывает отказ от традиционной терапии в пользу альтернативной. 21. Предотвращает ли терапия кортикостероидными гормонами развитие цирроза печени? В течение 6 лет цирроз печени развивается у 36 % пациентов, хотя им проводится кортикостероидная терапия. Обычно он диагностируется на ранних, наиболее активных стадиях заболевания и редко — после наступления ремиссии. Цирроз печени ежегодно обнаруживается у 11 % больных в течение первых трех лет болезни, и у 1 % — в последующем (несмотря на рецидивирование гепатита или повторное лечение). Важно отметить, что возникновение цирроза печени во время и после лечения не увеличивает смертность. 5-летняя выживаемость таких больных составляет 93 %; вероятность развития у них варикозного расширения вен пищевода наблюдается в 13 % случаев, а кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта — в 6 % случаев. Прогрессирование гепатита в цирроз печени, без сомнения, свидетельствует о трудностях на пути быстрого достижения полной и стойкой ремиссии. 22. Может ли на фоне аутоиммунного гепатита развиться гепатоцеллюлярный рак? У больных с аутоиммунным гепатитом и циррозом печени может развиться гепатоцеллюлярный рак. Если цирроз печени существует не менее 5 лет, то рак возникает в 7 % случаев; при наличии цирроза более 13 лет вероятность развития опухоли печени достигает 29 %; при этом риск появления злокачественного новообразования в 311 раз выше, чем у здоровых обследуемых. Эффективность динамического наблюдения за пациентами с аутоиммунным гепатитом и циррозом для выявления опухолей на ранних стадиях (когда лечение еще возможно), точно не известна. Следует отметить, что у 35 % всех пациентов с тяжелой формой аутоиммунного гепатита имеются отклонения от нормального уровня а-фетопротеина в сыворотке крови. Эти изменения обычно незначительно выражены (от 19,6 до 262 нг/мл) и нормализуются во время лечения кортикостероидными гормонами. Поздний подъем уровня а-фетопротеина позволяет предположить наличие злокачественного новообразования, однако и нормальное его значение не исключает диагноза опухоли. 23. В чем основная сложность лечения больных с аутоиммунным гепатитом? Основная проблема лечения больных с аутоиммунным гепатитом — рецидивирование заболевания после прекращения стероидной терапии. Рецидив заболевания после отмены препаратов у 50 % больных, достигших ремиссии, возникает в течение 6 месяцев и у 70 % — в течение 3 лет. Частота рецидивирования иногда достигает 86 % и возрастает после каждого повторного курса лечения. Риск рецидива заболевания уменьшается при увеличении продолжительности достигнутой ремиссии; так, у больных, находящихся в ремиссии не менее 6 месяцев, частота рецидивирования составляет всего 8 %. Некоторый риск тем не менее существует всегда, и рецидив аутоиммунного гепатита может возникнуть спустя несколько лет после лечения. Основной фактор, способствующий развитию рецидива заболевания,— преждевременная отмена лекарственных препаратов из-за боязни появления побочных эффектов или при исчезновении клинических симптомов и нормализации лабораторных показателей. У больных, на момент окончания лечения имевших перипортальный гепатит или цирроз печени, обязательно разовьется рецидив заболевания после прекращения лекарственной терапии. У больных с портальным гепатитом вероятность рецидива заболевания составляет 50 %, в то время как у больных с нормальной тканью печени — 20 %. Невозможность предотвратить рецидивы, по-видимому, отражает неспособность кортикостероидной терапии полностью и навсегда разорвать патогенетический механизм, лежащий в основе заболевания. У больных с HLA Al -B8-DR3 и больных с не исчезающими во время лечения аутоантителами к асиалогликопротеиновым рецепторам рецидивы заболевания отмечаются чаще, чем у тех, у кого данные находки отсутствуют. 24. Как лечить рецидив заболевания? Главным осложнением при повторном курсе лечения в случае рецидива заболевания является развитие побочных эффектов, что уменьшает эффективность (соотношение "польза-риск") традиционной терапии. Частота возникновения побочных эффектов после первоначальной терапии аналогична таковой при повторном назначении той же схемы лечения (29 и 33 % соответственно). Однако она увеличивается до 70 % при возникновении второго рецидива и проведении третьего курса терапии. У больных с часто рецидивирующим гепатитом рекомендуется использовать альтернативную схему лекарственной терапии. Существует две схемы лечения таких пациентов. Цель терапии низкими дозами преднизона — контроль за выраженностью симптомов и поддержание содержания аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови на уровне, не превышающем нормальный в 5 раз; доза препарата при этом должна быть минимальной. Соответственно, суточную дозу преднизона снижают на 2,5 мг ежемесячно, пока не будут достигнуты поставленные цели. Для 87 % больных эффективная суточная доза преднизона составляет 10 мг или меньше (средняя доза — 7,5 мг/сут). У 85 % больных отмечается уменьшение выраженности побочных эффектов, появившихся во время проведения традиционной терапии; новые побочные эффекты не возникают; уровень смертности не отличается от такового у больных, которым осуществляется лечение традиционными дозами (9 и 10 % соответственно). Цель терапии азатиоприном — поддержание состояния ремиссии, достигнутого в процессе традиционного лечения, без применения кортикостероидов. Это возможно при назначении фиксированной суточной дозы азатиоприна (2 мг/кг) и отмене преднизона. Снижение дозы препарата вследствие развития цитопении требуется только 9 % пациентов; побочные эффекты стероидной терапии сглаживаются; постепенно исчезает артралгия, вызванная отменой кортикостероидных гормонов. Сравнение эффективности двух описанных схем лечения не проводилось, поэтому определить, какая из них предпочтительнее, не представляется возможным. Тем не менее при выборе терапии необходимо учитывать вероятность развития онкологических заболеваний при использовании азатиоприна и его тератогенный эффект. 25. Что следует предпринять при неэффективности лечения? Терапия высокими дозами преднизона (60 мг/сут) или преднизоном (30 мг/сут) в сочетании с азатиоприном (150 мг/сут) в течение 2 лет вызывает клиническую и биохимическую ремиссию у 75 % пациентов. Ежемесячно дозы препаратов уменьшают, пока не достигнут стандартной поддерживающей дозы. К сожалению, гистологическая ремиссия наблюдается менее чем у 20 % пациентов, поэтому большинство больных, лечение которых оказалось неэффективным, становятся стероидозависимыми; у них сохраняется риск прогрессирования заболевания и развития побочных эффектов. У таких пациентов нередко возникает необходимость в пересадке печени, которая является прекрасным методом лечения при декомпенсированной форме заболевания. Пятилетняя выживаемость после трансплантации печени составляет 92 %; аутоантитела исчезают в течение 2 лет. Случаи рецидива аутоиммунного гепатита после пересадки печени описаны у больных, принимавших избыточные дозы иммунодепрессантов, и у HLA DRS-положительных больных, которые получили HLA DR3-отрицательные трансплантаты. 26. Какова наилучшая тактика ведения больных, у которых возникли побочные эффекты или лечение недостаточно эффективно? К сожалению, четкие рекомендации на сей счет отсутствуют, и подход к лечению в данном случае — чисто эмпирический. Дозы препаратов снижаются до минимальных или препараты отменяются вовсе (если это позволяет выраженность симптомов и биохимические показатели активности процесса). У таких больных может развиться декомпенсированная печеночная недостаточность и возникнуть необходимость в пересадке печени. Были предприняты отдельные попытки использования новых лекарственных средств, таких как циклоспорин (5-6 мг/кг/сут); после года наблюдений получены обнадеживающие результаты. Важно отметить, что больные постепенно приобретают зависимость от циклоспорина; у них также повышается риск развития отдаленных тяжелых осложнений. Поэтому циклоспорин до сих пор назначается эмпирически, а целесообразность его применения научно не доказана. 27. Какое лечение рекомендовано пациентам с признаками аутоиммунного и вирусного гепатита? К счастью, сочетание признаков аутоиммунного и вирусного гепатита встречается достаточно редко. При наличии абсолютных показаний к лечению выбор метода определяется преобладающими симптомами. Применение кортикостероидных препаратов у пациентов с хроническим вирусным гепатитом может усилить репликацию вируса, а лечение интерфероном больных с аутоиммунным гепатитом — вызвать обострение заболевания. Пациентов с аутоиммунным гепатитом и ложноположительными вирусными маркерами или серологически неопределенными признаками вирусной инфекции следует лечить кортикостероидными гормонами, так же как и больных с серологическими признаками перенесенного ранее вирусного заболевания (в настоящее время неактивного). Такие пациенты реагируют на терапию стероидными гормонами так же хорошо, как и те, у кого вирусные маркеры отсутствуют; ложноположительные результаты серологических реакций при этом могут быть отрицательными. У больных с истинным вирусным гепатитом и низкими титрами антиядерных и антигладкомышечных антител (титры < 1 : 320) отмечается преобладание вирусного заболевания с неспецифическими аутоиммунными признаками. Таким пациентам показано лечение рекомбинантным интерфероном. Больные с истинным вирусным гепатитом и высокими титрами антигладкомышечных и/или антиядерных антител (титры > 1 : 320), по-видимому, страдают обоими заболеваниями одновременно. Им рекомендован прием кортикостероидных гормонов под непрерывным врачебным контролем, т. к. интерферон способен привести к обострению процесса. У 53 % больных, леченных по этой схеме, наступает клиническая, биохимическая и гистологическая ремиссия, несмотря на сопутствующую вирусную инфекцию. Больные, не реагирующие на проводимую терапию, тем не менее переносят лечение вполне удовлетворительно. У пациентов с истинным вирусным гепатитом и анти-LKM-1 вероятно как сосуществование обоих заболеваний, так и вирусная инфекция, течение которой сопровождается аутоиммунной реактивностью. Эффективность применения интерферона или кортикостероидных гормонов у таких пациентов точно не доказана. В качестве начальной терапии им можно назначить интерферон, а в последующем — заменить его на кортикостероидные гормоны (в зависимости от полученных результатов). 28. Какие новые препараты оказывают хороший терапевтический эффект у пациентов с аутоиммунным гепатитом? Проводилось изучение нескольких новых иммунодепрессивных и цитопротективных препаратов, но ни один из них не обладает большим эффектом в лечении аутоиммунного гепатита, чем стандартная терапия кортикостероидными гормонами. Циклоспорин обычно эмпирически назначают пациентам, у которых терапия стероидными гормонами оказалась неэффективной. Однако соотношение "польза-риск" и четкие показания к его применению до сих пор не установлены. Предварительные немногочисленные клинические исследования без использования слепого контроля показали, что FK-506 снижает сывороточный уровень аминотрансфераз и билирубина на 50 % от исходного, однако такая терапия сопровождается повышением концентрации креатинина на 150 %. В дополнение следует отметить, что четких доказательств того, что применение FK-506 вызывает клиническую, биохимическую и гистологическую ремиссию, нет, а исследования на животных позволяют предположить, что препарат даже способствует развитию фиброзных изменений в печени. Урсодезоксихолевая кислота способна изменять влияние HLA-антигенов I класса на мембрану гепатоцитов и уменьшать образование лимфокинов. Это служит теоретическим обоснованием ее назначения у пациентов с аутоиммунным гепатитом. Возможно, улучшение биохимических показателей, отмечающееся у больных с хроническим гепатитом, является результатом подобного иммуномодулирующего действия. (Данные получены при проведении предварительных клинических исследований.) Бреквинар и рапамицин — это новые иммунодепрессивные препараты, которые используются в транспланталогии, и теоретически должны быть эффективны при лечении больных с аутоиммунным гепатитом. Тем не менее клинические исследования данных препаратов еще не проводились. Гормональные экстракты вилочковой железы стимулируют активность Т-супрессоров и ингибируют выработку иммуноглобулинов. Однако в процессе ранних контролируемых исследований не удалось обнаружить различий в частоте возникновения рецидивов заболевания после отмены традиционных препаратов у больных, получавших экстракты вилочковой железы, и у больных, таковых не получавших. Следует, правда, помнить, что оптимальные дозы, длительность лечения и способ введения пока точно не установлены, в связи с чем к пользе, которую могут принести данные препараты, необходимо относиться критически. Полиненасыщенный фосфатидилхолин в сочетании с преднизоном успешно применялся в качестве начальной терапии у больных с аутоиммунным гепатитом, но его роль пока еще точно не определена. В результате контролируемого исследования двойным слепым методом было показано, что комбинированная терапия уменьшает активность патологического процесса (по данным гистологического исследования) в большей степени, чем монотерапия преднизоном, в основном за счет видоизменения мембраны гепатоцитов и блокирования или нарушения цитотоксических реакций. Однако в последующем эти данные не получили подтверждения. В настоящее время не рекомендуется назначать такую комбинированную терапию в начале лечения. Аналогичные результаты получены при изучении аргинин тиазолидинкарбоксилата. К сожалению, на сегодняшний день патогенетические механизмы развития аутоиммунного гепатита не изучены до конца. Когда это произойдет, при помощи лекарственных средств можно будет целенаправленно воздействовать на основные звенья патогенеза и регулировать ответную реакцию организма и проявления заболевания. Новые лекарственные препараты будут обладать потенциальной способностью влиять на активность HLA-антитела, активацию лимфоцитов, выработку антител, пролиферацию эффекторных клеток, действие цитокинов, молекулярную адгезию и отложение фибрина. Внедрению их в клиническую практику ни в коей мере не должно помешать устоявшееся мнение, что кортикостероидные гормоны незаменимы. Тем не менее все новые способы лечения, прежде чем они будут рекомендованы для широкого применения, должны пройти тщательную проверку в контролируемых клинических исследованиях. http://agat.aorta.ru/28/2800017.htm

Хронический гепатит

Хронический гепатит это распространенный (диффузный) воспалительный процесс в печени, продолжающийся более 6 месяцев. Он может быть следствием острого гепатита или сразу развиваться как хронический процесс. Выделяют две основные формы хронического гепатита - хронический персистирующий и хронический активный гепатит. Эти два типа гепатита более или менее четко различаются клинически. Однако практически совершенно необходимо попытаться в каждом конкретном случае хронического гепатита выявлять его этиологические факторы, поскольку это обстоятельство оказывает значительное влияние на выбор метода терапии. Основные этиологические факторы хронического гепатита: вирусы гепатита В, С и Д; алкоголь, химические ядовитые для печени вещества, лекарства. При этом вирусы как причина воспаления печени признается всеми исследователями. В отношении остальных факторов высказываются сомнения. В ряде случаев причину установить не удается, тогда говорят об идиопатических формах гепатита. Для того чтобы процесс в печени стал длительным, хроническим, мало вируса. В организме нарушается состояние его защитной, иммунной системы, она начинает работать неправильно, не может вывести вирус из организма, что приводит к длительному течению болезни. Хронический персистирующий гепатит имеет благоприятный прогноз, не переходит в цирроз печени. Больные жалуются на боли в правом подреберье, слабость, повышенную утомляемость, иногда легкую желтуху. Постоянный признак - умеренное увеличение печени. Лабораторные показатели изменены очень мало. Активный гепатит чаще всего вирусный хронический гепатит. Течение его и исходы более тяжелые, чем при персистирующем гепатите. Он может переходить в цирроз печени. Больных беспокоит очень сильная слабость, снижается работоспособность, у многих развивается желтуха, кожный зуд, появляются кровоизлияния на коже. Бывают боли и чувство тяжести в правом подреберье, непереносимость острой, жареной и жирной пищи. Практически всегда увеличена печень, у многих больных также и селезенка. Выявляется нарушение большинства функциональных печеночных лабораторных проб. Ультрасаунд указывает на значительные изменения в ткани печени, но сосуды печени не меняются. При обследовании больного очень важно выяснить, есть ли вирусное заражение, какой вирус явился причиной развития гепатита. Есть формы активного гепатита, также тяжелые, но вирус при этом не выявляется. Заболевают в основном молодые женщины. Примерно у четверти больных хроническим гепатитом В и более чем у половины гепатитом С наблюдаются стертые формы заболевания, когда клинические симптомы выражены мало, но опасность осложнений не меньше, чем при выраженных формах болезни. Раннее выявление таких больных, что возможно при своевременном обращении к врачу, очень важно для проведения необходимого лечения. http://www.encyclopedia.sun-clinic.co.il/p62.html ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ГЕПАТИТА И ИММУНОПРОФИЛАКТИКА 1. Что Вы можете сказать о развитии концепции иммунизации (вакцинации)? За последнее столетие благодаря замечательным открытиям в области микробиологии достигнут значительный прогресс в лечении и профилактике инфекционных заболеваний. В 1798 г. Эдвард Дженнер впервые опубликовал сведения о применении противооспенной вакцины. Он обнаружил, что люди, получившие прививку и зараженные вирусом коровьей оспы, приобрели невосприимчивость к оспе натуральной. Э. Дженнер назвал данную процедуру вакцинацией. Это был первый случай применения вакцины для предотвращения развития заболевания. Слово "вакцина" происходит от латинского слова "корова", ведь именно коровы являлись "хозяевами" вируса, использованного для изготовления первой настоящей вакцины. Успех иммунизации основывается на одной главной идее: у человека имеются специфические иммунологические механизмы, которые могут быть запрограммированы на защиту организма от возбудителей инфекционных заболеваний. Стимуляция иммунных механизмов осуществляется посредством прямого введения инфекционных агентов или их частей в форме вакцины. Золотая эра развития вакцинации началась в 1949 г. с открытием репродукции вирусов в культуре клеток. Первым запатентованным продуктом, полученным при помощи новой технологии, стала трехвалентная инактивированная формалином полиомиелитная вакцина Солка (Salk). Вскоре были созданы вакцины против вирусного гепатита А и В (возбудители которых открыты в 1973 и 1965 гг. соответственно). 2. Каковы различия между активной и пассивной иммунизациями? Активная иммунизация основана на введении в организм специфического антигена, который стимулирует выработку антител, предотвращающих развитие заболевания. Пассивная иммунизация, или иммунопрофилактика,— это введение готовых антител для предотвращения развития или изменения естественного течения болезни у предположительно инфицированных лиц. Антитела получают в результате иммунизации животных и людей, а также берут из сыворотки переболевших естественным путем. 3. Перечислите основные типы вакцин. Классический способ получения вакцин заключается в модификации инфекционного агента таким образом, чтобы конечный продукт стал пригодным для использования у человека. В настоящее время широко распространены 2 типа вакцин: (1) инактивированные (или убитые) вакцины, которые содержат возбудителя, не могущего размножаться в организме хозяина, но сохраняющего антигенные свойства и способность стимулировать выработку антител; (2) живые, аттенуирован-ные вакцины, приготовленные из жизнеспособных, но ослабленных микроорганизмов, которые не могут вызвать развернутую картину заболевания. Конечным результатом вакцинации является выработка антител и предотвращение развития болезни. Живые вакцины обычно содержат относительно низкую концентрацию инфекционных агентов. Их, как правило, вводят однократно, что обеспечивает длительный стойкий иммунитет. Иммунный ответ при вакцинации убитыми вакцинами соответствует концентрации антигена. Для создания длительного иммунитета часто требуется ревакцинация. 4. Что такое иммунопрофилактика? При иммунопрофилактике, или пассивной иммунизации, готовые антитела, полученные в результате иммунизации животных и людей или из сыворотки переболевших естественным путем, используют для предотвращения развития или изменения естественного течения болезни у инфицированного человека. Пассивная иммунизация обеспечивает лишь кратковременную защиту организма (от нескольких недель до нескольких месяцев). Иммунопрофилактика считалась основным методом предупреждения развития вирусного гепатита А и В до появления соответствующих вакцин. Пассивная иммунизация может осуществляться также естественным путем при передаче иммуноглобулинов класса G от матери плоду. Таким образом, в крови новорожденного содержится определенное количество материнских антител, которые несколько месяцев обеспечивают защиту от многих бактериальных и вирусных инфекций, т. е. предохраняют ребенка от заражения в тот критический период, когда его иммунная система еще не полностью сформирована. В течение первого года жизни материнские антитела исчезают. На заре развития пассивной иммунизации сыворотку, содержащую антитела (например лошадиную сыворотку), вводили непосредственно в кровь реципиента. Недавно был разработан метод фракционирования сыворотки с последующим выделением и концентрированием необходимых антител 6. Какой тип иммунопрофилактики используется при гепатите А? Очень хорошей профилактической мерой является назначение сывороточного имму-ноглобулина G (IgG). Если время возможного контакта с возбудителем (например пребывания в местах повышенного риска заражения) не превышает 3 месяцев, IgG вводят в дозе 0,02 мл/кг. При более длительном контакте рекомендуется повторять введение препарата каждые 5 месяцев в дозе 0,06 мл/кг. Иммунопрофилактика иммуноглобулином G дает прекрасные результаты. Однако данный метод весьма непрактичен, поскольку иммунитет создается лишь на несколько месяцев. Введение IgG, как правило, безопасно, однако возможно появление лихорадки, миалгии и болей в местах инъекций. 7. Существует ли вакцина против гепатита А? Существует несколько вакцин против гепатита А, однако результаты, удовлетворяющие клиническим требованиям, получены только у двух инактивированных вакцин. Первое исследование, проведенное под руководством Верзбергера (Werzberger) и со-авт., продемонстрировало 100 % эффективность инактивированной вакцины, которую однократно назначали лицам, входящим в группу повышенного риска по заражению гепатитом А. В исследовании принимали участие 1037 детей в возрасте от 2 до 16 лет, проживающих в северной части Нью-Йорка, где ежегодная заболеваемость острым гепатитом А составляет 3 %. Детей отбирали слепым методом и вводили им внутримышечно либо высокоочищенную формалинизированную вакцину против гепатита А (Merck, Sharp & Dohme, West Point, PA), либо плацебо. В период с 50 по 103 день после инъекции в группе плацебо отмечено 25 случаев заболевания гепатитом А. В группе детей, получавших вакцину, не заболел ни один ребенок (р < 0,001). Таким образом, вакцина обеспечила 100 % невосприимчивость к гепатиту А. В другом исследовании, выполненном Иннис (Innis) и соавт., изучалась эффективность инактивированной вакцины (Havrix, SmitnKline, Rixensart, Belgium), отличной от той, которую использовал Верзбергер. В исследовании принимали участие более 40 000 детей из Таиланда. Сравнение эффективности вакцины с плацебо показало, что 3-кратная вакцинация (введение трех доз) предотвращает развитие гепатита А в 97 % случаев. Недавно вакцина была одобрена Food and Drug Administration (США) для назначения определенным группам населения (военным, туристам). Ее вводят внутримышечно (в дельтовидную мышцу); рекомендуемая доза — 1440 ЕД (1,0 мл); ревакцинацию проводят через 6 месяцев или 1 год. 9. Какой способ иммунопрофилактики используется при гепатите В? Профилактика гепатита В осуществляется двумя способами: 1. Активная иммунизация. До и после контакта с возбудителем рекомендуется использовать вакцину против гепатита В, впервые запатентованную в США в 1981 г. 2. Пассивная иммунизация. Гипериммунный глобулин обеспечивает временный пассивный иммунитет и вводится некоторым больным после контакта с возбудителем. 10. Какова рекомендуемая доза гипериммунного глобулина для взрослых и детей? Гипериммунный глобулин содержит высокие концентрации анти-HBs. В этом состоит его главное отличие от обычного иммуноглобулина, который получают из плазмы с различной концентрацией анти-HBs. В США титр HBs-антител в гипериммунном глобулине превышает 1 : 100 000 (по результатам радиоиммунного анализа). 11. Сколько вакцин против гепатита В применяются в США? В чем их различие? В США для практического применения запатентованы три вакцины. Они сравнимы по иммуногенности и эффективности, но различны по способу получения. 1. Heptavax-B (Merck, Sharp & Dohme) разработана в 1986 г. Она содержит поверхностный антиген вируса гепатита В, выделенный из плазмы пациентов с хроническим гепатитом. Вакцина стимулирует выработку антител к детерминанте а HBs-антигена, эффективно нейтрализующих различные подтипы вируса гепатита В. Ее эффективность подтверждена многочисленными фактами, однако изготовление ее обходится весьма дорого, а очистка и инактивация требуют применения различных физических и химических методов. С учетом этих сложностей были разработаны альтернативные способы получения вакцины, ведущим из которых является метод рекомбинантной ДНК. 1 мл вакцины, полученной из плазмы, содержит 20 мкг HBsAg. 2. Recombivax-HB получена в 1989 г. и производится Merck, Sharp & Dohme Research Laboratories (West Point, PA). Она представляет собой неинфекционную, неглико-лизированную вакцину, содержащую HBsAg подтипа adw, полученную с использованием технологии рекомбинантной ДНК. Дрожжевые клетки (Saccharomyces cerevisiae), ккоторым фиксирован HBsAg, культивируют, центрифугируют и гомогенизируют при помощи стеклянных шариков, после чего HBsAg очищают и абсорбируют на гидроксиде алюминия. 1 мл вакцины содержит 10 мкг HBsAg. 3. Engerix-B (SmithKline Biologicals, Rixensart, Belgium) — это неинфекционная рекомбинантная вакцина против гепатита В. Она содержит поверхностный антиген вируса гепатита В, который фиксирован на дрожжевых клетках, прошедших генно-инженерную обработку. Клетки культивируют, после чего HBsAg очищают и абсорбируют на гидроксиде алюминия. 1 мл вакцины содержит 20 мкг HBsAg. 13. Необходима ли ревакцинация? Как часто она выполняется? Длительность существования антител напрямую связана с их максимальной концентрацией, полученной после введения третьей дозы вакцины. Наблюдение за взрослыми пациентами, вакцинированными Heptavax-B, показало, что у 30-50 % реципиентов антитела полностью исчезли или их уровень значительно снизился. В процессе продолжительных исследований выявлено, что, несмотря на отсутствие анти-HBs в сыворотке крови, невосприимчивость к вирусу гепатита В у взрослых и детей сохраняется не менее 9 лет. В некоторых работах подчеркивается тот факт, что за 9 лет наблюдения снижение уровня анти-HBs в группах гомосексуалистов и эскимосов Аляски (группы, наиболее подверженные риску заражения гепатитом В) составило 13-60 %. Тем не менее, хотя ревакцинация и не проводилась, у всех иммунизированных сохранилась 100 % невосприимчивость к заболеванию. У отдельных лиц, полностью утративших анти-HBs, в последующие годы отмечались "серологические" вспышки инфекции (диагноз ставился при обнаружении в сыворотке HBs-антител). Клинические симптомы при этом отсутствовали и HBsAg не определялся, из чего следует, что подобные проявления не имеют клинического значения, а после вакцинации формируется стойкий иммунитет. Таким образом, ревакцинировать здоровых взрослых и детей не рекомендуется. Больным с иммунодепрессивными состояниями (например находящимся на гемодиализе) необходимо вводить дополнительную дозу вакцины при снижении уровня анти-HBs до 10 мЕД/мл или ниже. 14. Всегда ли вакцина эффективна? Главным эпитопом HBsAg является детерминанта а, выработку антител к которой стимулируют вакцины против гепатита В. Считается, что детерминанту а образует пространственная связь между 124 и 147 аминокислотами. И хотя она характеризуется стабильностью, иногда встречаются варианты, не способные нейтрализовать анти-HBs. Сообщается о мутациях вируса гепатита В, которые, вероятно, возникают случайно и не восстанавливаются из-за недостаточности внутреннего фермента — по-лимеразы. Описаны значительные различия между вакцинами против гепатита В (первоначально в Италии, а также в Японии и Гамбии). По данным итальянских исследователей, у 40 из 1600 иммунизированных детей появились симптомы заболевания, несмотря на соответствующую выработку антител в ответ на введение HBV-вакци-ны. У мутантного вируса произошла замена аминокислот: 145 — в Италии, 126 — в Японии и 141 — в Гамбии. Изменяет ли вирус-мутант клиническое течение гепатита, остается неизвестным, т. к. не проводилось широкомасштабных эпидемиологических исследований по изучению заболеваемости, распространенности и клинической корреляции. 15. Может ли нанести вред введение вакцины против гепатита В вирусоносителям? После введения вакцины у 16 хронических носителей HBsAg не отмечено никаких нежелательных эффектов. Вакцинация проводилась с целью ликвидирования носи-тельства. Однако поставленная цель не была достигнута: ни у одного из исследуемых не отмечено исчезновения HBsAg из сыворотки или выработки антител. Этот факт позволяет сузить показания к вакцинации против гепатита В. 16. Целесообразна ли иммунопрофилактика гепатита С? Нет никаких твердых рекомендаций относительно профилактики развития гепатита С после контакта с возбудителем. Результаты исследований данной проблемы остаются сомнительными. Некоторые ученые в случае чрескожного заражения рекомендуют назначать иммуноглобулин в дозе 0,06 мг/кг. Причем профилактику следует начинать как можно раньше. Однако эксперименты на шимпанзе показали недостаточную эффективность пассивной иммунизации при заражении вирусом гепатита С. Более того, результаты недавних исследований свидетельствуют, что нейтрализующие антитела, вырабатываемые у людей в процессе инфекционного заболевания, присутствуют в сыворотке лишь короткое время и не защищают от реинфекции. Таким образом, иммунопрофилактика гепатита С представляет собой довольно трудную задачу. Разработать адекватную вакцину весьма непросто из-за наличия многочисленных вирусных генотипов, создать перекрестную защиту к которым не представляется возможным. 17. Возможна ли одновременная иммунизация людей против гепатита А и В? По крайней мере в двух исследованиях серонегативным добровольцам вводились одновременно вакцины против гепатита А и В (инъекции осуществлялись в разные участки тела), после чего сравнивались результаты выработки антител у данных пациентов с таковыми у других исследуемых, получавших только одну вакцину (либо против гепатита А, либо против гепатита В). Никаких нежелательных эффектов при этом отмечено не было. Напротив, в одном исследовании у добровольцев обнаружен более высокий уровень антител к вирусу гепатита А. В настоящее время, когда вакцина против гепатита А стала доступной для широкого применения, этот ранний опыт свидетельствует о том, что людям можно одновременно вводить обе вакцины, не опасаясь развития серьезных побочных эффектов. http://agat.aorta.ru/28/2800019.htm

Санаторно-курортное лечение печени

Главная страница