| |||
|
| Наследственные заболевания печени |
|
1. Как классифицируются заболевания, связанные с избыточным накоплением железа в организме?
К синдромам избыточного накопления железа относятся: врожденный гемохрома-тоз, вторичный гемохроматоз (вторичная перегрузка железом) и парентеральный ге-мохроматоз (парентеральная перегрузка железом). Врожденный гемохроматоз (ВГХ) представляет собой наследственное заболевание, характеризующееся увеличением всасывания железа в кишке и отложением его в паренхиматозных клетках печени, сердца, поджелудочной железы и других эндокринных желез. У пациентов со вторичным гемохроматозом усиленное всасывание железа из желудочно-кишечного тракта обусловлено наличием какого-либо фонового заболевания. При этом избыточное накопление железа в организме вторично по отношению к некоторым патологическим процессам, таким как неэффективный эрит-ропоэз, хронические заболевания печени и, редко, избыточный прием железа в лечебных целях. Парентеральный гемохроматоз развивается у пациентов, которым вводится избыточное количество железа парентерально (при переливании эритроцитарной массы или железа с декстраном). Больным с тяжелой гипопластической анемией нередко требуется переливание эритроцитарной массы, однако спустя какое-то время у них в организме происходит избыточное накопление железа. К сожалению, в отдельных случаях врачи назначают инъекции железа с декстраном пациентам, анемия у которых обусловлена отнюдь не его дефицитом, в результате чего больные как бы "перегружаются" железом. Парентеральный гемохроматоз всегда носит ятрогенный характер, поэтому врачи должны не допускать или, по крайней мере, сводить к минимуму подобные осложнения. Если пациентам действительно требуются неоднократные трансфузии эритроцитарной массы (при отсутствии потери крови), им следует (для профилактики накопления железа в организме в избыточных токсичных концентрациях) вводить препараты, образующие с железом хелатные соединения. 2. Что такое гемохроматоз новорожденных и африканский гемохроматоз? Помимо трех основных синдромов избыточного накопления железа в организме, существуют еще два дополнительных. Гемохроматоз новорожденных — редкое заболевание, связанное, по-видимому, с внутриутробным вирусным инфицированием плода и характеризующееся избыточными отложениями железа в клетках печени у новорожденных. Заболевание имеет плохой прогноз, и без пересадки печени дети, как правило, умирают. Считалось, что причиной африканского гемохроматоза (ранее называемого гемосидерозом Банту [Bantu]) является избыточное поступление в организм железа с алкогольными напитками, изготавливаемыми в специальных железных сосудах. Однако результаты недавних исследований позволяют предположить, что заболеванию присуща генетическая природа, отличная (например не HLA-сцеп-ленная) от таковой у ВГХ. Распространенность африканского гемохроматоза в Северной Америке объясняется тем, что американцы африканского происхождения входят в группу риска по развитию генетически обусловленных заболеваний, связанных с избыточным накоплением в организме железа. 3. Какое количество железа обычно всасывается в течение суток? Типичная западная диета включает примерно 10-20 мг железа (в основном в составе соединений, содержащих гем). За сутки в норме из желудочно-кишечного тракта всасывается около 1-2 мг железа (т. е. 10 % от поступившего с пищей и питьем). У больных с дефицитом железа, ВГХ или неэффективным эритропоэзом количество всасываемого железа увеличивается до 3-6 мг/сут. 4. В каких органах и тканях организма железо обнаруживается в норме? В организме взрослого здорового мужчины содержится около 4 г железа, которое неравномерно распределено между (1) гемоглобином циркулирующих в кровотоке эритроцитов (2,5 г); (2) отложениями железа в ретикулоэндотелиальной системе селезенки и красного костного мозга, а также в паренхиматозных и ретикулоэндотелиальных клетках печени (1 г); (3) миоглобином скелетных мышц (200-400 мг). Кроме того, малые количества железа входят в состав всех клеток организма, поскольку митохондрии содержат железо как в виде тема в центральной части цитохромов, участвующих в транспорте электронов, так и в виде скоплений железа и серы, также принимающих участие в транспорте электронов. Железо, связанное с трансферрином, выявляется и внутри, и вне сосудистого русла. Запасы железа в клетках обнаруживаются в составе ферритина и гемосидерина (при увеличении количества железа в организме). У пациентов с дефицитом железа или неосложненным врожденным гемохроматозом уровень сывороточного ферритина, отличающегося биохимически от тканевого, пропорционален общему количеству железа в организме. 5. Какой генетический дефект обнаруживается у пациентов с врожденным гемохроматозом? Генетический дефект, приводящий к развитию врожденного гемохроматоза, точно не известен, однако установлено, что у пациентов с ВГХ увеличено всасывание железа в кишке (с поверхности энтероцитов). Результаты генетических исследований свидетельствуют, что патологический ген сцеплен с А-локусом комплекса гистосовмести-мости HLA на коротком плече 6 хромосомы. Частота возникновения такого гена оценивается в 5 %. Распространенность гомозиготных пациентов в Северной Америке колеблется от 1: 220 до 1: 500. Обычно на 250-300 здоровых людей приходится 1 больной. Частота встречаемости гетерозигот варьирует от1/8 до 1/12. 6. В чем заключается токсическое действие избыточного количества железа? При хронической перегрузке организма железом возрастает скорость перекисного окисления липидов, входящих в состав компонентов клеток, таких как мембраны органелл. Увеличение скорости перекисного окисления липидов приводит к повреждению органелл. Кроме того, стимулируется синтез коллагена липоцитами печени — клетками, ответственными за синтез соединительной ткани (механизм этого процесса неизвестен). 7. Какие клинические симптомы чаще всего встречаются у пациентов с врожденным гемохроматозом? В настоящее время диагноз врожденного гемохроматоза ставится либо на основании патологических результатов стандартных биохимических тестов, указывающих на избыточное накопление железа в организме, либо при скрининговом обследовании членов семьи больного. При этом у пациентов клинические проявления заболевания, как правило, отсутствуют и никаких отклонений при объективном обследовании не выявляется. Тем не менее у больных с подтвержденным другими методами диагнозом врожденного гемохроматоза возможно появление клинических симптомов гемо-хроматоза, обычно неспецифичных (повышенная утомляемость, недомогание, летаргическое состояние). К другим, органоспецифическим, симптомам относятся артралгии, признаки, характерные для осложнений хронических заболеваний печени, диабет и застойная сердечная недостаточность. 8. Какие отклонения наиболее часто обнаруживаются при объективном обследовании пациентов с врожденным гемохроматозом? Как уже было упомянуто, причина, приведшая больного к врачу, определяет наличие или отсутствие патологических находок при проведении объективного обследования. Так, у пациентов, у которых заболевание было выявлено во время скринингового обследования, объективные признаки гемохроматоза отсутствуют. Напротив, у пациентов с запущенным заболеванием возможны: "бронзовая" пигментация кожи (в типичных случаях на открытых участках тела, подверженных воздействию солнца); увеличение печени с признаками цирроза или без таковых; артропатия (отек и болезненность) второго и третьего пястно-фаланговых суставов, а также другие симптомы, обусловленные хроническим заболеванием печени. 9. Как поставить правильный диагноз у пациентов с подозрением на гемохроматоз? Анализы, посредством которых оценивают метаболизм железа в организме, необходимо выполнять повторно или в первый раз (если ранее исследование не проводилось) в следующих случаях: (1) в результатах, полученных при скрининговом биохимическом исследовании, имеются отклонения от нормы; (2) у пациента обнаруживается любой из клинических симптомов гемохроматоза; (3) наличие гемохроматоза в семейном анамнезе. К вышеуказанным анализам относятся: определение уровня железа в сыворотке крови, определение общей железосвязывающей способности сыворотки крови (ОЖСК) или процентного насыщения трансферрина, а также определение уровня ферритина в сыворотке. Процентное насыщение трансферрина — это отношение уровня железа к ОЖСК или уровню трансферрина. Все исследования выполняются на голодный желудок, что позволяет снизить процент ложноположительных результатов. При увеличении процентного насыщения трансферрина до 55 % и более или повышении уровня ферритина в сыворотке крови диагноз гемохроматоза становится весьма вероятным, особенно если не доказано существование других заболеваний печени (например хронического вирусного гепатита, алкогольного поражения печени, неалкогольного стеатогепатита), при которых возможно отклонение от нормы результатов биохимических исследований при отсутствии выраженной перегрузки организма железом. Следующим шагом является чрескожная биопсия печени с целью получения материала для гистологического исследования (в т. ч. голубое окрашивание красителем Peris'' Prussian для выявления отложений железа), а также для определения концентрации железа в печени. Зная концентрацию железа в печени, можно рассчитать индекс печеночного железа и дать пациенту специфические рекомендации — как при наличии, так и при отсутствии врожденного гемохроматоза. 10. Как часто результаты исследования метаболизма железа имеют отклонения от нормы у пациентов с другими заболеваниями печени? Сообщается, что примерно у 30-50 % пациентов с хроническим вирусным гепатитом, алкогольным поражением печени и неалкогольным стеатогепатитом отмечается повышение уровня железа в сыворотке крови. При этом, как правило, повышен и уровень ферритина. Увеличение процентного насыщения трансферрина гораздо более специфично для врожденного гемохроматоза. При повышении уровня ферритина в сыворотке крови и нормальном процентном насыщении трансферрина у пациента следует подозревать другое заболевание печени (не гемохроматоз). Нормальный уровень ферритина в сыворотке крови и повышенное насыщение трансферрина с большой долей вероятности указывают на наличие у пациентов (особенно молодого возраста) гемохроматоза. 11. Информативны ли компьютерная томография и магнитно-резонансная томография при обследовании пациентов с подозрением на гемохроматоз? У пациентов с избыточным накоплением в организме железа при КТ и МРТ выявляется печень белого или черного цвета соответственно, что отражает те изменения, которые происходят в ней при гемохроматозе. При более легких формах заболевания или более ранних его стадиях данные методы исследования неинформативны, т. к. их результаты очень часто оказываются ложноположительными. У пациентов с избыточным накоплением железа в организме диагноз обычно ставится без помощи КТ и МРТ, а у больных с менее серьезной патологией эти методы исследования просто бесполезны. КТ и МРТ применяются только тогда, когда выполнение биопсии печени у пациента с тяжелой формой гемохроматоза либо небезопасно, либо пациент от нее отказывается. 12. Каково типичное распределение железа в клетке и внутри печеночной дольки (выявляемое при биопсии печени) у пациентов с врожденным гемохроматозом? На ранних стадиях врожденного гемохроматоза у пациентов молодого возраста отложения железа обнаруживаются только в гепатоцитах и перипортальной области (зона 1). В более тяжелых случаях у данных больных, а также у пожилых пациентов железо накапливается преимущественно в гепатоцитах, но может также определяться и в купферовских клетках и клетках желчных протоков. Градиент концентрации железа между перипортальными и центральными областями сохраняется, однако становится менее заметным у пациентов с тяжелой формой заболевания. Цирроз печени носит, как правило, микроузловой характер, а регенеративные узелки иногда окрашиваются специальными красителями (применяемыми для выявления железа) менее интенсивно. 13. Насколько необходимо определять концентрацию железа в печени? При подозрении на врожденный гемохроматоз необходимо определить количественное содержание железа в печени. Обычно у пациентов с симптомами врожденного гемохроматоза концентрация железа в ткани печени превышает 10 000 мкг/г. Фиброзные изменения начинают развиваться, когда концентрация железа в печени достигает примерно 22 000 мкг/г. При более низкой концентрации железа возможно формирование цирроза печени в тех случаях, если у пациента имеются сопутствующие заболевания (например алкогольное поражение печени или гепатит С или В). У молодых людей с гемохроматозом повышение концентрации железа в печени может быть умеренным, что тем не менее не противоречит диагнозу врожденного гемохроматоза. Подобные различия в содержании железа в печени у больных разных возрастных групп становятся понятными при использовании индекса печеночного железа. 14. Какова роль индекса печеночного железа в диагностике гемохроматоза? Расчет индекса печеночного железа (hepatic iron index — НП) введен в клиническую практику в 1986 г. Его основу составляет факт неуклонного повышения с возрастом концентрации железа в печени у гомозиготных пациентов с врожденным гемохрома-тозом. У пациентов со вторичным гемохроматозом или у гетерозиготных больных такого не происходит. Поэтому НП позволяет отличать гомозиготных пациентов с врожденным гемохроматозом от больных со вторичным гемохроматозом и от гетерозиготных больных с врожденным гемохроматозом. НП определяется отношением концентрации железа в печени (в мкмоль/г) к возрасту больного (в годах). У гомозиготных больных этот показатель превышает 1,9. Величина индекса печеночного железа менее 1,5 не характерна для гомозиготных больных с врожденным гемохроматозом. Значение индекса от 1,5 до 1,9 однозначно интерпретировать сложно; для постановки диагноза необходимо провести серьезное клиническое обследование больного, а также освидетельствовать его родственников. У пациентов с парентеральным гемохроматозом определение НП неинформативно. 15. Как лечить пациентов с врожденным гемохроматозом? Какая может наблюдаться реакция на лечение? Лечение пациентов с врожденным гемохроматозом относительно несложное и включает регулярные кровопускания (с частотой один или два раза в неделю) в объеме 1 стандартной единицы цельной крови. Каждая стандартная единица крови содержит 200-250 мг железа. Таким образом, пациентам с симптомами врожденного гемохроматоза, у которых имеется примерно 20 г избыточного железа в организме, необходимо удалить 80 стандартных единиц крови (из расчета по 1 единице в неделю в течение 2 лет). Больные должны быть предупреждены, что лечение будет достаточно утомительным и долгим. Некоторые пациенты не переносят кровопускания в объеме 1 стандартной единицы крови в неделю, поэтому существуют альтернативные методики, предусматривающие удаление всего 1/2единицы крови. С другой стороны, у молодых людей, организм которых не слишком перегружен железом, его запасы его запасы могут быстро истощиться в результате всего 10-20 кровопусканий. Цель кровопускания — уменьшение гема-токрита ниже 35 %. Уменьшение уровня ферритина в сыворотке ниже 50 нг/мл, а процентного насыщения трансферрина ниже 50 % означает, что основные отложения железа успешно выведены из организма и что пациенту требуются только поддерживающие кровопускания в объеме 1 стандартной единицы крови каждые 2-3 месяца. Многие пациенты после первых сеансов лечения отмечают улучшение самочувствия, хотя симптомы гемохроматоза у них изначально отсутствовали. Они становятся более энергичными, меньше устают, реже предъявляют жалобы на боли в животе. По мере снижения запасов железа в организме результаты печеночных тестов заметно улучшаются. Уменьшаются также размеры печени. Функция сердца может улучшиться. Более легко корригируются метаболические нарушения у 50 % пациентов со сниженной толерантностью к глюкозе. К сожалению, такая терапия неэффективна у больных с циррозом печени, артропатией и гипогонадизмом. 16. Каков прогноз при гемохроматозе? Если диагноз был поставлен и лечение начато до того, как у пациента развился цирроз печени, продолжительность жизни не сокращается. К наиболее частым причинам смерти при гемохроматозе относят осложнения хронического заболевания печени и печеночно-клсточный рак. Ранняя диагностика и своевременное лечение предупреждают возникновение этих осложнений. 17. Учитывая, что гемохроматоз принадлежит к наследственным заболеваниям, какую тактику должен избрать врач по отношению к членам семьи пациентов с гемохроматозом? После подтверждения диагноза гемохроматоза целесообразно провести скрининговое обследование (определить уровень трансферрина в сыворотке крови и процентное насыщение ферритина) прямых родственников. Если результаты любого из тестов имеют отклонения от нормы, следует назначить чрескожную биопсию печени с целью определения концентрации железа и выполнения стандартного гистологического исследования. HLA-исследования наиболее эффективны при обследовании сибсов пробан-да. Если HLA-комплекс сибсов идентичен таковому у пробанда, значит они гомозигот-ны по данному заболеванию. Биопсию печени не производят на основании только лишь результатов HLA-исследований; для этого необходимо, чтобы результаты биохимических исследований на содержание железа в организме содержали указание на патологию. Хочется надеяться, что в скором времени будут разработаны генетические тесты, позволяющие подтвердить диагноз врожденного гемохроматоза. 18. Какова функция а1-антитрипсина у здоровых людей? а1-Антитрипсин (а1-АТ) синтезируется в печени и является ингибитором протеаз (трипсина, коллагеназы, эластазы и протеаз полиморфно-ядерных нейтрофилов). У пациентов с недостаточностью а1-AT функцию вышеуказанных протеаз ничто не подавляет. Это приводит к прогрессирующему уменьшению эластина в легких и развитию преждевременной эмфиземы. В печени при нарушении синтеза а1-AT обнаруживаются скопления патологического белка, что по непонятным причинам вызывает формирование цирроза печени. В настоящее время известно более 75 различных аллелей ингибитора протеаз (Pi). Нормальным считается фенотип PiMM, самые низкие уровни а1-АТ связаны с фенотипом PiZZ. 19. Как часто встречается недостаточность а1-антитрипсина? Недостаточность а1-АТ диагностируется примерно у 1 из 2000 человек. 20. Где располагается патологический ген? Патологический ген располагается в 14 хромосоме. В основе изменений гена лежит замена одной аминокислоты (глутаминовой кислоты) на лизин в 342 позиции, что приводит к дефициту сиаловой кислоты. 21. Какова природа патологических изменений, обусловленных недостаточностью а1,-антитрипсина? Недостаточность а1- AT относится к разряду нарушений секреции белка. У здоровых людей этот белок переносится в систему эндоплазматического ретикулума, взаимодействует с сопровождающими его белками, принимает соответствующую конфигурацию и транспортируется в комплекс Гольджи, а затем — из клетки. У больных людей структура белка вследствие дефицита сиаловой кислоты нарушается, в связи с чем правильную конфигурацию в эндоплазматическом рутикулуме приобретают лишь 10-20 % молекул. При этом транспортировка дефектного а1-АТ в комплекс Гольджи нарушается, и происходит его накопление в гепатоцитах. В одном детально выполненном в Швеции исследовании было показано, что только у 12 % пациентов с фенотипом PiZZ и дефицитом а1-АТ развивается цирроз печени. Хронические обструктивные заболевания легких встречаются у 75 % пациентов, причем у 59 % из них выявляется первичная эмфизема. Остается неизвестным, почему у одних пациентов с низким уровнем а1-АТ возникают заболевания печени (или легких), а у других — нет. 22. Опишите характерные субъективные проявления и объективные симптомы у пациентов с недостаточностью а1-антитрипсина. У взрослых людей поражение печени может не сопровождаться клиническими симптомами до тех пор, пока не появятся признаки хронического заболевания печени. У детей заболевание также иногда протекает бессимптомно, вплоть до развития осложнений хронического заболевания печени. У взрослых людей с поражением легких выявляются типичные симптомы преждевременной эмфиземы, течение которой значительно утяжеляется под влиянием курения. 23. На основании чего ставится диагноз недостаточности а1-антитрипсина? Всем пациентам с хроническими заболеваниями печени показано плановое определение фенотипа и уровня a1-AT; это обусловлено отсутствием патогномоничных признаков заболевания (не считая раннего развития эмфиземы) и невозможностью постановки правильного диагноза только на основании клинических данных. Следует помнить, что в некоторых случаях гетерозиготные пациенты страдают хроническими заболеваниями печени; например, у SZ-гетерозиготных больных цирроз печени развивается так же, как и у ZZ-гомозиготных. У больных с фенотипом MZ, как правило, никакой патологии не выявляется, однако заболевания печени, обусловленные другими причинами (например алкогольное поражение печени или вирусный гепатит), могут прогрессировать у них быстрее. 24. Какими красителями пользуются патологоанатомы для гистологической диагностики недостаточности oti-антитрипсина? Для диагностики недостаточности а1-антитрипсина гистологи применяют так называемый перйодный кислый краситель Шиффа с диастазой. Перйодный кислый краситель Шиффа окрашивает и гликоген и а1-АТ в темный красно-пурпурный цвет, а диастаза переваривает гликоген. Таким образом, при использовании красителя с диастазой гликоген из тканей удаляется и в препарате выделяются только окрашенные глобулы а1-AT. У пациентов с циррозом печени эти глобулы определяются по периферии регенеративных узлов; они могут иметь неодинаковую величину и распределяться по всему гепатоциту. Для выявления а1-АТ прибегают также к иммуногисто-химическим методам окрашивания; изучение препарата под электронным микроскопом позволяет увидеть скопления характерных глобул в аппарате Гольджи. 25. Существуют ли эффективные методы лечения недостаточности а1-антитрипсина? Таковыми (и единственными) являются лечение возникающих осложнений и трансплантация печени, позволяющая изменить патологический фенотип на фенотип пересаженной печени. 26. Каков прогноз у пациентов с недостаточностью а1-антитрипсина? Необходимо ли проводить скрининговое обследование членов семьи больного? Прогноз заболевания полностью зависит от тяжести поражения легких или печени. Обычно у пациентов с поражением легких патология печени отсутствует (и наоборот), хотя у некоторых больных отмечается тяжелое поражение обоих органов. У пациентов с декомпенсированным циррозом печени прогноз определяется наличием донорской печени; после пересадки печени прогноз, как правило, благоприятный. Всегда необходимо проводить скрининговое обследование (определение уровня а1-АТ и фенотипа) родственников больного. Скрининговое обследование имеет большое прогностическое значение, т. к. у пациентов с данным диагнозом других способов лечения заболевания печени, кроме ее пересадки, не существует. 27. Как часто встречается болезнь Вильсона? Болезнь Вильсона наследуется по аутосомно-рецессивному типу; ее распространенность оценивается как 1 : 30000. 28. Где локализуется ген болезни Вильсона? Патологический ген расположен в 13 хромосоме; недавно он был клонирован. Данный ген гомологичен гену, ответственному за развитие болезни Менке (Menke), которая также характеризуется нарушением метаболизма меди. Ген болезни Вильсона кодирует Р-тип АТФазы — белка, осуществляющего трансмембранный перенос меди. Точная локализация этого протеина в гепатоците неизвестна, однако вероятнее всего он участвует в переносе меди из лизосом гепатоцитов в желчь. При его недостаточности в ткани печени накапливается избыточное количество меди, обладающее гепато-токсическим действием. 29. В каком возрасте обычно начинает проявляться болезнь Вильсона? Болезнь Вильсона — это заболевание подростков и молодых людей. Клинические проявления заболевания до 5-летнего возраста, как правило, отсутствуют. К 15 годам болезнь проявляется клинически примерно у половины больных. Редко болезнь Вильсона впервые диагностируется у пациентов в возрасте 40-50 лет. 30. Какие органы и системы поражаются при болезни Вильсона? При болезни Вильсона в патологический процесс всегда вовлекается печень, в т. ч. и у пациентов с неврологическими нарушениями. Болезнь Вильсона поражает также глаза, почки, суставы и вызывает гемолиз эритроцитов. Таким образом, у пациентов могут наблюдаться цирроз печени, неврологические расстройства с тремором и хореей, офтальмологические проявления (кольца Кайзера-Флейшера), нарушения психического статуса, мочекаменная болезнь, артропатия и гемолитическая анемия. 31. Назовите различные варианты поражения печени при болезни Вильсона. Как правило, у пациентов с клиническими симптомами болезни Вильсона уже сформировался цирроз печени. Тем не менее у некоторых больных диагностируется и хронический гепатит. У всех пациентов молодого возраста с хроническим гепатитом необходимо определять концентрацию церулоплазмина в сыворотке крови (данный тест приналежит к скрининговым методам диагностики болезни Вильсона). Редко болезнь Вильсона проявляется в виде молниеносной печеночной недостаточности; в этом случае летальный исход неизбежен, если пациенту не будет произведена пересадка печени. Возможна ранняя диагностика заболевания на стадии жировой дистрофии печени. Пациентам молодого возраста с жировой дистрофией печени, так же как и пациентам с хроническим гепатитом, должен быть выполнен скрининговый тест на выявление болезни Вильсона. 32. Как можно подтвердить диагноз болезни Вильсона? К методам диагностики, применяемым в первую очередь, относятся определение концентрации церулоплазмина в сыворотке крови и, если полученные результаты имеют отклонения от нормы, определение суточного выделения меди с мочой. Примерно у 85-90 % пациентов уровень церулоплазмина в сыворотке крови снижен, хотя нормальная его концентрация не исключает диагноза болезни Вильсона. При снижении уровня церулоплазмина или повышении суточного выделения меди с мочой необходимо произвести биопсию печени, гистологическое исследование биоптата и определение содержания меди в печеночной ткани. Патоморфологические изменения при болезни Вильсона включают жировую дистрофию печени, хронический гепатит или цирроз печени. Метод гистохимического окрашивания родонином (для выявления меди) не высокочувствителен. Обычно у пациентов с болезнью Вильсона концентрация меди в печеночной ткани превышает 250 мкг/г (сухого веса) и может достигать 3000 мкг/г. Несмотря на то что концентрация меди в печеночной ткани может быть повышенной и при холестазе, клинические симптомы позволяют легко отличить болезнь Вильсона от первичного билиарного цирроза, внепеченочной закупорки желчных путей и внутрипеченочного холестаза у детей. 33. Перечислите возможные методы лечения болезни Вильсона. У пациентов с болезнью Вильсона препаратом выбора служит D-пеницилламин, образующий с медью хелатные соединения. Однако его назначение часто сопровождается развитием побочных эффектов. Поэтому для лечения болезни Вильсона используется также триентин. Триентин обладает такой же эффективностью, как и D-пеницилламин (для создания отрицательного баланса меди), но вызывает меньше нежелательных эффектов. Применяется также диета с повышенным содержанием цинка, помогающая уменьшить неврологические проявления заболевания. Пациентам с осложнениями хронического заболевания печени или с молниеносной печеночной недостаточностью показана срочная ортотопическая пересадка печени. 34. Необходимо ли проводить скрининговое обследование членов семьи больного? Поскольку болезнь Вильсона наследуется по аутосомно-рецессивному типу, в скри-нинговом обследовании нуждаются ближайшие родственники больного (состоящие в первой степени родства). При снижении уровня церулоплазмина в сыворотке крови рекомендуется определить суточную экскрецию меди с мочой с последующим выполнением биопсии печени (с целью гистологического исследования и количественной оценки содержания меди в печеночной ткани). 35. Чем схожи и чем отличаются болезнь Вильсона и врожденный гемохроматоз? Оба заболевания характеризуются нарушением метаболизма металлов и наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Механизм повреждения тканей в обоих случаях заключается, вероятно, в индукции окислительных реакций ионами металла. При врожденном гемохроматозе патологический ген располагается в 6 хромосоме, а при болезни Вильсона — в 13 хромосоме. Распространенность врожденного гемохрома-тоза составляет 1: 250, а болезни Вильсона — 1:30 000. При врожденном гемохроматозе основная патология локализована в кишке, что приводит к повышенному всасыванию железа, которое пассивно накапливается в печени; при болезни Вильсона врожденные патологические изменения локализуются в печени, что приводит к снижению выделения меди в желчь и избыточному ее отложению в ткани печени (обусловливая ее гепатотоксическое действие). При врожденном гемохроматозе поражаются сердце, поджелудочная железа, суставы, кожа и эндокринные органы; при болезни Вильсона — головной мозг, глаза, эритроциты, почки и кости. Печень страдает при обоих заболеваниях. Оба заболевания полностью излечимы, если диагноз поставлен быстро, до развития осложнений, свойственных конечной стадии заболевания. http://www.agat.aorta.ru/28/030.htm |
| Молниеносная (фульминантная) печеночная недостаточность |
|
1. Дайте определение молниеносной (фульминантной) печеночной недостаточности.
Термин "молниеносная печеночная недостаточность" (МПН) в настоящее время используется для описания быстро прогрессирующей недостаточности функции печени, характеризующейся развитием энцефалопатии в течение 8 недель после появления первых клинических симптомов у пациентов без предшествующих заболеваний печени. Если энцефалопатия возникает через 8 недель-6 месяцев после начала заболевания, применяется термин "отсроченная печеночная недостаточность" (ОПН). Несмотря на предложения пересмотреть эти определения, единства в данном вопросе до сих пор не достигнуто. Стадии печеночной энцефалопатии 1 стадия.Замедленные психические реакции, бессвязная речь, незначительное нарушение сознания, эйфория 2 стадия. Неадекватное поведение, ажитация, сонливость 3 стадия. Пациент спит большую часть времени, однако у него сохранена реакция на внешние раздражители; выраженное нарушение сознания 4 стадия. Кома 2. Чем отличается молниеносная печеночная недостаточность от отсроченной? Различия между молниеносной и отсроченной печеночной недостаточностью имеют большое клиническое значение, т. к. решение о трансплантации печени необходимо принимать в кратчайшие сроки после развития энцефалопатии у больных с МПН. Более того, дифференцировать эти состояния следует еще и потому, что некоторые причины развития острой печеночной недостаточности преимущественно связаны либо с МПН, либо с ОПН. 3. Перечислите наиболее распространенные причины развития МПН и ОПН. Развитие МПН и ОПН определяется географическим фактором. Например, острый вирусный гепатит — наиболее частая причина возникновения молниеносной и отсроченной печеночной недостаточности в США (62-68 %) и во многих странах Европы (72 % во Франции). В Англии подавляющее число случаев заболевания МПН и ОПН обусловлено передозировкой парацетамола (45-54 %). Вирусные гепатиты А, В, D и Е вызывают преимущественно МПН, в то время как гепатиты С и ни А, ни В, ни С — ОПН. Результатом отравления парацетамолом и галотаном, как правило, является МПН, а других лекарственных болезней печени — ОПН. 4. Перечислите другие возможные причины развития молниеносной и отсроченной печеночной недостаточности. Как часто причина остается неизвестной? К редким причинам возникновения острой печеночной недостаточности относятся болезнь Вильсона, аутоиммунный хронический активный гепатит, синдром Бадда-Ки-ари, острая жировая дистрофия печени беременных, диффузные злокачественные опухоли печени, реактивация вирусного гепатита В и гипертермия. Болезнь Вильсона и аутоиммунный хронический активный гепатит вызывают, как правило, появление ОПН. Вирусный гепатит Е редко приводит к печеночной недостаточности, однако его необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики (особенно у больных, путешествовавших по эндемичным по данному заболеванию районам). Если у пациента среднего или пожилого возраста внезапно развиваются гепатомегалия и асцит (при отсутствии очевидного фонового заболевания печени), то следует подозревать наличие злокачественного новообразования. Диагностическая ценность компьютерной томографии в данном случае весьма невысока, поскольку опухоль может расти диффузно внутри синусоидов. Часто правильный диагноз ставится лишь посмертно. Редкой причиной возникновения ОПН считается также амилоидоз. Реактивация вирусного гепатита В как у серонегативных, так и у серопозитивных пациентов обычно происходит после иммуносупрессивной терапии или химиотерапии (и очень редко — спонтанно). Частота, с которой мутантный вирус гепатита В (HbeAg-отрицательный) вызывает развитие молниеносной печеночной недостаточности, неизвестна. У многих пациентов (19-41 %) причина острой печеночной недостаточности (преимущественно ОПН) не выявляется вовсе; большинству из них ставится диагноз ни А, ни В, ни С вирусного гепатита. При тщательном обследовании в ткани печени иногда выявляется ДНК вируса гепатита В. Тем не менее причинный фактор остается неидентифицированным у огромного числа больных с МПН и ОПН. 5. Зависит ли прогноз от причины развития печеночной недостаточности? Можно ли прогнозировать исход заболевания? Лучший прогноз отмечается у пациентов с печеночной недостаточностью, возникшей на фоне вирусного гепатита А или поражения печени, вызванного приемом парацетамола. Выживаемость у них выше таковой даже у больных в коме и у больных с тяжелой коагулопатией. Во всех случаях развития молниеносной печеночной недостаточности (за исключением отравления парацетамолом) используются одни и те же прогностические критерии. При отравлении парацетамолом уровень смертности может достигать 95 %, что обусловлено выраженным ацидозом (рН артериальной крови < 7,3). При отсутствии выраженного ацидоза 95 % смертность наблюдается у больных с уровнем креатинина > 3,4, международным нормализованным коэффициентом (INR) > 6,5 и III или IV стадией печеночной энцефалопатии. Факторы, позволяющие прогнозировать исход молниеносной печеночной недостаточности, обусловленной другими причинами, помимо отравления парацетамолом, приведены в таблице (см. ниже). При наличии одного из этих неблагоприятных факторов уровень смертности составляет около 80 %; при наличии трех и более факторов — достигает 95 %. Протромбиновое время > 100 с — абсолютное показание к пересадке печени (даже при отсутствии других неблагоприятных факторов) у пациентов с печеночной недостаточностью, вызванной любыми причинами, кроме отравления парацетамолом. Уровень фактора V относится к важным прогностическим показателям смертности от молниеносной печеночной недостаточности. Если уровень фактора V ниже 15-20 %, у больных в коматозном состоянии (коме III или IV стадии) выживаемость составляет менее 10 %. Прогнозирование исходов при ОПН производится при помощи системы Чайлдса-Пуга (Childs-Pugh); к прогностическим критериям отн 6. Каково естественное течение молниеносной и субмолниеносной печеночной недостаточности у пациентов, которым не выполнялась пересадка печени? Без пересадки печени общий уровень смертности (независимо от причины) составляет 70 %. Если причиной развития молниеносной печеночной недостаточности являются гепатит А или отравление парацетамолом, смертность не превышает 50 % (по данным клинических центров; в городских больницах смертность у таких пациентов, вероятно, будет выше). У больных, находящихся в коматозном состоянии (с IV стадией энцефалопатии) с выраженным нарушением свертываемости крови или уровнем фактора V < 15 %, выживаемость без пересадки печени не превышает 10 %. 7. Каковы наиболее распространенные осложнения у пациентов с молниеносной печеночной недостаточностью? Хотя печеночная недостаточность приводит к возникновению многочисленных метаболических нарушений, причиной смерти у больных с МПН, как правило, становятся повышение внутричерепного давления, инфекционные осложнения или полиорганная недостаточность. К другим осложнениям относятся: коагулопатия, почечная недостаточность, лактатацидоз, гипогликемия, гипофосфатемия, гипоксемия и гипотензия; все эти патологические состояния взаимосвязаны и, в конечном счете, вызывают полиорганную недостаточность. Коагулопатия появляется вследствие снижения синтеза факторов свертывания крови и увеличения их периферического потребления из-за ДВС-синдрома; гипогликемия — вследствие нарушения глюконеогенеза, уменьшения мобилизации гликогена и повышения концентрации циркулирующего инсулина; лактатацидоз — вследствие тканевой гипоксии в сочетании с нарушением захвата и метаболизма лактата в печени. Почечная недостаточность наблюдается у 70 % пациентов с МПН, вызванной отравлением парацетамолом, и у 30 % пациентов с МПН, вызванной другими причинами, к каковым относятся гиповолемия, острый некроз почечных канальцев и гепаторенальный синдром. Гипотензия (у больных с достаточным поступлением жидкости) обусловлена высоким сердечным выбросом и низким периферическим сосудистым сопротивлением. Артериальная гипоксемия выявляется у пациентов с инфекционными осложнениями, геморрагическим альвеолитом, артериовенозным шунтированием и респираторным дистресс-синдромом. Пациенты с МПН подвержены как бактериальной (грамположительной и грамотри-цательной), так и грибковой (кандидозной) инфекции. Предрасполагающими факторами при этом служат подавление иммунитета, нарушение функции нейтрофилов и купферовских клеток, а также недостаточность опсонинов. Примерно у 80 % больных с МПН, находящихся в коматозном состоянии, развивается отек мозга, который является наиболее частой причиной смерти (при аутопсии у 80 % таких больных обнаруживается вклинение ствола мозга или мозжечка). Патогенез отека мозга до конца не ясен. К патогенетическим механизмам отека мозга относят набухание астроцитов (возможно, вызываемое воздействием токсинов) и экстравазацию жидкости (нарушение гематоэнцефалического барьера). 8. Нуждаются ли больные с МПН в госпитализации в специализированный центр? Какова тактика ведения больных с МПН? Больных с ранней стадией МПН направляют в соответствующие лечебные центры, где они должны находиться под наблюдением врачей. Ранняя госпитализация предоставляет врачам время, необходимое для оценки показаний к пересадке печени. Больных с МПН лечат в отделении интенсивной терапии под контролем опытных специалистов. Вначале, если есть возможность, определяют причину развития печеночной недостаточности (например отравление парацетамолом) и назначают соответствующую терапию. Изголовье кровати должно быть приподнято, что позволяет уменьшить внутричерепное давление. Применения седативных препаратов лучше избегать. Следует обязательно проводить мониторинговое измерение центрального венозного давления (при необходимости с использованием катетера Свана-Ганца [Swan-Ganz]), осторожно восполнять уровень жидкости, осуществлять коррекцию ацидоза, электролитных нарушений и гипогликемии. Также требуется мониторинговое измерение насыщения кислородом артериальной крови. Пациентам с III или IV стадией печеночной энцефалопатии показана интубация трахеи. Для профилактики образования стрессовых язв прибегают к помощи блокаторов Н2-рецепторов гистамина. Хотя переливание свежезамороженной плазмы в профилактических целях не снижает смертность и затрудняет проведение оценки интерпретации наиболее ценных прогностических показателей, от него не следует отказываться в случае возникновения кровотечения или при необходимости установки прибора для постоянного измерения внутричерепного давления. У пациентов с выраженной тромбоцитопенией целесообразно переливание тромбоцитарной массы. Антигипотензивная терапия, имеющая целью возмещение жидкости, заключается в назначении сосудосуживающих препаратов; при этом нужно соблюдать осторожность, чтобы избежать развития отека легких у больных с почечной недостаточностью. Длительная гемофильтрация рекомендована больным с ацидозом, не поддающимся коррекции, гиперкалиемией, повышенным уровнем креатинина, а также при наличии гипергидратации. Прямых доказательств эффективности профилактического применения антибактериальных или противогрибковых препаратов нет, однако такое лечение начинают при малейшем подозрении на наличие инфекционных осложнений. Весьма важное исследование — посев всех жидких сред организма и наконечников катетеров на бактерии и грибы. При развитии инфекционных осложнений и необходимости длительного антибактериального лечения больным (особенно тем, кто получал антибиотики раньше или страдает почечной недостаточностью) прописывают противогрибковые средства. Мониторинговое измерение внутричерепного давления — очень важная процедура при лечении пациентов с печеночной энцефалопатией III или IV стадии (см. вопрос 10 данной главы). Пациенты, у которых вероятность смертельного исхода превышает 80 %, нуждаются в пересадке печени. 9. Каково специфическое лечение молниеносной печеночной недостаточности? При МПН, вызванной отравлением парацетамолом, показано назначение N-ацетил-цистеина. Его эффективность доказана даже у тех пациентов, у которых после приема парацетамола прошло более 10ч (но менее 36 ч); с увеличением времени положительный эффект от введения препарата ослабевает. Больным с симптомами активного аутоиммунного гепатита (например при повышении уровня глобулинов, обнаружении антиядерных антител) проводят кортикосте-роидную терапию. У больных с синдромом Бадда-Киари положительных результатов можно добиться при выполнении декомпрессивных хирургических вмешательств или чреспеченоч-ного портосистемного (портокавального) шунтирования. 10. Способствует ли мониторинговое измерение внутричерепного давления улучшению прогноза при молниеносной печеночной недостаточности? С какой целью измеряют внутричерепное давление? Назовите возможные осложнения этой манипуляции. Мониторинговое измерение внутричерепного давления и пересадка печени — два основных достижения в ведении больных с молниеносной печеночной недостаточностью за последние десять лет. Повышение внутричерепного давления наблюдается более чем у 80 % пациентов с МПН. К клиническим признакам повышенного внутричерепного давления относятся: напряжение мышц-разгибателей, сжатие зубов, опистотонус, нарушение зрачковых рефлексов, повышение артериального давления. В начале заболевания повышение внутричерепного давления нередко возникает эпизодически, в связи с чем его клинические проявления легко пропустить. Позднее, когда у больного развивается паралич и его переводят на искусственную вентиляцию легких, явные симптомы повышения внутричерепного давления также могут отсутствовать. Кроме того, у некоторых больных внутричерепное давление повышается настолько резко, что его определение становится практически бесполезным. Более того, повышение внутричерепного давления подчас вообще не сопровождается никакими клиническими проявлениями. Другие методы исследования (например компьютерная томография) малочувствительны и не находят практического применения у пациентов с молниеносной печеночной недостаточностью. Цель мониторирования — поддержание внутричерепного давления на уровне < 15-20 мм рт. ст., а мозгового перфузионного давления (величина которого определяется разностью среднего значения артериального давления и внутричерепного давления) — на уровне > 50 мм рт. ст. Этой цели достигают при помощи проведения гипервентиляции, введения гиперосмолярного раствора маннитола или тиопентона. Важно избегать манипуляций, которые способны привести к повышению внутричерепного давления. При назначении маннитола необходимо измерять осмолярность плазмы (маннитол неэффективен при осмолярности плазмы выше 320 мОсм/л). Мониторинговое определение внутричерепного давления следует осуществлять также во время операции и в раннем послеоперационном периоде. Данный метод позволяет отбирать пациентов с неврологическими нарушениями, у которых есть перспективы выздоровления. Больные со стойким снижением мозгового перфузионного давления < 40 мм рт. ст. имеют меньше шансов на выздоровление после пересадки печени. Мониторинговое измерение уровня внутричерепного давления может осложниться появлением внутричерепных кровоизлияний и присоединением инфекции. Тем не менее вероятность развития этих осложнений высока лишь в первое время и постепенно (с приобретением клинического опыта) уменьшается. В США наиболее часто (в 61 % случаев) применяются эпидуральные датчики; показатель осложнений при этом минимален (3,8 %). Осложнения при использовании субдуральных стержней и датчиков и паренхиматозных мониторов (фиброоптических датчиков измерения давления, находящихся в непосредственном контакте с тканью мозга, или внутрижелу-дочковых катетеров) встречаются (соответственно) в 20 и 22 % случаев. Кровоизлияния со смертельным исходом развиваются у 1 % пациентов, которым проводится эпи-дуральное мониторирование, у 5 % — с субдуральными стержнями и у 4 % — с паренхиматозными датчиками. 11. На чем основано использование простагландинов при молниеносной печеночной недостаточности? Насколько эффективно это лечение? Применение простагландина El (PGE1) основано на результатах неконтролируемого исследования в Торонто, в котором 12 из 41 пациента с III или IV стадией печеночной энцефалопатии выжили. Авторы считают, что такому результату способствовали продолжительные инфузии PGE1. Научного доказательства эффективности данного метода лечения МПН до сих пор не найдено. Увеличение выживаемости можно объяснить тем, что PGE1 обладает иммуномодулирующим и прямым антивирусным действием, а также улучшает тканевую перфузию. В дополнительном контролируемом исследовании, выполненном той же группой ученых, не выявлено никаких преимуществ терапии PGE1. Внедрение PGE1 в широкую клиническую практику требует проведения дальнейших исследований. 12. Играют ли роль в лечении МПН гепатотропные препараты? Несмотря на то что на сегодняшний день существует целый ряд гепатотропных препаратов, клинический опыт ограничен, к сожалению, применением инсулина и глюкагона. В клинических исследованиях эти гормоны не приводили к увеличению выживаемости больных с тяжелым острым гепатитом. В дальнейшем предполагается использовать трансформирующий фактор роста а и фактор роста гепато-цитов. 13. Насколько эффективна пересадка печени при МПН? Опыт ведущих клинических центров показывает, что 30-40 % пациентов с МПН умирают, если им не выполняется пересадка печени (либо по причине отсутствия совместимого донора, либо при развитии осложнений, препятствующих проведению этой операции, таких как сепсис, неврологические поражения и полиорганная недостаточность). За последнее десятилетие результаты пересадки печени у пациентов с МПН значительно улучшились, преимущественно за счет разработки четких критериев отбора пациентов и совершенствования неотложной помощи. Выживаемость в течение одного года после пересадки печени у больных с МПН составляет 70 % (в некоторых центрах — до 90 %), что ниже уровня выживаемости у пациентов после трансплантации печени, выполненной по другим причинам. Недавнее исследование показало, что больным с МПН труднее подобрать донора по группе крови (системе АВО), что частично объясняет разницу в показателях выживаемости. Несовместимость по системе АВО и нарушение функции почек относятся к независимым неблагоприятным прогностическим факторам пересадки печени у пациентов с МПН. 14. Какова роль искусственного поддержания функции печени (так называемой искусственной печени) в лечении острой печеночной недостаточности? Существуют ли другие перспективные методы лечения, которые можно использовать в качестве промежуточного этапа перед трансплантацией печени? Искусственное поддержание функции печени — одна из наиболее интересных областей в гепатологии. Пересадка печени — радикальная и дорогостоящая операция, которая улучшает выживаемость при МПН. Многие пациенты, однако, умирают из-за отсутствия подходящего донора. Поддержание функции печени может оказаться полезным и стать своего рода "мостом" (т. е. промежуточным этапом) перед экстренной трансплантацией печени у больных с МПН. Этот метод не только помогает стабилизировать состояние пациентов с неконтролируемым внутричерепным давлением, но иногда настолько улучшает состояние пациента, что необходимость в пересадке (если печень обладает способностями к самовосстановлению) отпадает. Результаты применения "искусственной печени" в многочисленных клинических исследованиях на базе небольших центров весьма обнадеживающи, но требуют подтверждения в контролируемых исследованиях. Ранее для лечения пациентов с МПН применяли гемоперфузию через угольные фильтры, однако контролируемое исследование выявило, что данная манипуляция не увеличивает выживаемость. Гетеротропная пересадка добавочной печени пока относится к малоперспективным методам и нуждается в дальнейшем изучении. Несмотря на редкие сообщения об успешном использовании ксенотрансплантатов, данную операцию следует рассматривать как экспериментальную. Пересадка гепатоцитов остается на стадии эксперимента. http://www.agat.aorta.ru/28/027.htm |
| БЕРЕМЕННОСТЬ И ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ |
|
1. Могут ли у беременных результаты лабораторных исследований отклоняться от нормы?
Во время беременности результаты большинства лабораторных тестов (в т. ч. и функциональных печеночных проб) остаются в пределах нормы. К немногим исключениям относятся снижение уровня сывороточного альбумина, азота мочевины крови и гемоглобина и повышение в крови уровня а-фетопротеина, лейкоцитов, щелочной фосфатазы (ЩФ) и триглицеридов. Эти изменения быстро исчезают после родов и их не следует считать проявлением каких-либо заболеваний. В некоторых ситуациях повышение уровня щелочной фосфатазы может вызвать подозрение врача и стать причиной проведения дальнейших исследований. Уровень фермента в данном случае обычно не увеличивается более чем в 4 раза. Такая картина наблюдается, как правило, в третьем триместре беременности и объясняется поступлением в кровь женщины щелочной фосфатазы, вырабатываемой в плаценте. Через три недели после родов уровень ЩФ в сыворотке нормализуется. Эти изменения не сопровождаются повышением уровня аминотрансфераз, хотя иногда отмечается незначительное увеличение концентрации билирубина в плазме. Вспомогательным тестом при этом является определение сывороточных уровней 5-нуклеотидазы и гамма-глутамилтранспептидазы, которые при отсутствии заболеваний печени остаются нормальными. 2. Повышают ли физиологические изменения во время беременности риск развития заболевания печени в будущем? Некоторые физиологические изменения во время беременности имеют отдаленные последствия. К ним относится увеличение синтеза холестерина печенью и выделение его в желчь, что может привести к увеличению концентрации холестерина в желчи и стать причиной развития желчнокаменной болезни у повторнородящих женщин. 3. Какие заболевания печени могут обнаруживаться во время первого или второго триместра беременности? • Желтуха с неукротимой рвотой беременных. • Холестаз беременных. • Синдром Дабина-Джонсона (Dubin-Johnson). 4. Какие основные заболевания печени чаще всего выявляются во время третьего триместра беременности? • Холестаз беременных. • Синдром Дабина-Джонсона. • Острая жировая дистрофия печени беременных. • Токсемия с поражением печени. • Острый разрыв печени. • Синдром Бадда-Киари (Budd-Chiari). 5. Какого алгоритма следует придерживаться врачу при обнаружении заболевания печени у беременной женщины? При обнаружении заболевания печени у беременной женщины необходимо учесть несколько обстоятельств, в т. ч. срок беременности (триместр), выраженность и происхождение изменений функциональных печеночных проб, состояние здоровья женщины до беременности и эпидемиологические факторы риска, которые могут определять этиологию заболевания. Эта информация имеет решающее значение при постановке предварительного диагноза и выработке разумного подхода к лечению больной. У беременных с острым заболеванием печени в дополнение к диагнозам, перечисленным в вопросах 3 и 4 данной главы, следует также подозревать вирусный гепатит, холецистит, обострение имеющегося хронического заболевания печени, лекарственный гепатит или алкогольный гепатит. Строго говоря, у беременных женщин может быть диагностировано практически любое заболевание печени, что и у остальных пациентов, а вот острая жировая дистрофия печени беременных, токсемия беременности и внутрипеченочный холестаз беременных могут быть диагностированы только у беременных женщин. 6. Какую роль в дифференциальной диагностике играют результаты печеночных проб? При повышении уровня щелочной фосфатазы у беременных женщин может диагностироваться: • Нормально протекающая беременность (в третьем триместре). • Неукротимая рвота беременных (в первом триместре). • Внутрипеченочный холестаз беременных (в первом триместре). • Желчнокаменная болезнь (в любое время). • Синдром Дабина-Джонсона (во втором или третьем триместре). При повышении уровня аминотрансфераз в сыворотке крови может диагностироваться: • Острая жировая дистрофия печени беременных, вирусный гепатит. • Токсемия с инфарктом печени. • Лекарственный гепатит. • Токсемия беременных. • HELLP (см. вопрос 12 данной главы). • Хроническое заболевание печени. 7. Может ли неукротимая рвота беременных приводить к изменению печеночных проб? Неукротимая рвота — довольно редкий синдром, развивающийся исключительно в первом триместре беременности. При этом уровни билирубина, щелочной фосфатазы и аминотрансфераз иногда незначительно повышены. Синдром имеет тенденцию к рецидивированию при последующих беременностях. 8. Что такое внутрипеченочный холестаз беременных? Внутрипеченочный холестаз беременных называют также холестазом беременности, доброкачественным рецивирующим холестазом беременности или зудом беременных. Частота заболеваемости географически неоднородна. В некоторых странах Европы (Швеция, Польша) и Южной Америки (Чили) она составляет 10 %, в то время как в других европейских странах — 0,1-0,2 %. Этиология внутрипеченочного холестаза беременных неизвестна. Хотя заболевание проявляется обычно в третьем триместре беременности, описаны случаи его возникновения на 13 неделе гестации. Клиническая картина при внутрипеченочном холестазе беременных зависит от тяжести заболевания: легкие формы холестаза характеризуются только кожным зудом; при тяжелых формах наблюдаются дефицит витамина К и выраженные послеродовые кровотечения. Как правило, у матери заболевание протекает доброкачественно, однако при этом повышен риск преждевременных родов, мертворождения и развития патологических состояний плода. Холестаз рецидивирует при последующих беременностях и часто носит семейный характер. Результаты отдельных исследований позволяют предположить, что у женщин с холестазом беременных частота обнаружения антигена HLA-BW 16 выше, чем у здоровых пациенток. При гистологическом исследовании печени выявляется незначительно выраженный, местный, неоднородный холестаз, который ничем не отличается от других типов холестаза. Лечение заболевания симптоматическое (поддерживающая терапия): холестирамин по 10-12 мг/сут для уменьшения кожного зуда и витамин К (парентерально). Назначение витамина К оправдано, т. к. его недостаточность, причиной которой является синдром мальабсорбции, развившийся вследствие холестаза, повышает частоту послеродовых маточных кровотечений на 20 %. 9. Что такое острая жировая дистрофия печени беременных? Впервые острая жировая дистрофия печени беременных описана Шиханом (Sheehan) в 1940 г. Однако первое упоминание об острой жировой дистрофии печени, которая была обнаружена у женщины, умершей в послеродовом периоде, относится к 1857 г. Заболевание встречается редко (1: 13 000). В большинстве случаев какие-либо факторы риска отсутствуют. У некоторых женщин развитию заболевания предшествовали внутривенное введение больших доз тетрациклина или острые инфекционные заболевания дыхательных путей. Также при этом обнаруживались следующие сопутствующие факторы: многоплодная беременность, роды младенца мужского пола, первая беременность, артериальная гипертензия, периферические отеки или протеинурия. Симптомы обычно возникают между 30 и 39 неделями беременности. К основным симптомам относятся: тошнота, рвота и боли в животе. Через 7-10 дней после этого появляется желтуха. Кома, почечная недостаточность и кровотечения встречаются редко. У 50 % больных развивается асцит. Шерлок (Sherlock) сообщал о двух лабораторных отличительных чертах жировой дистрофии: повышении уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (вероятно, вследствие повреждения тканей) и обнаружении в крови гигантских тромбоцитов с базофильной зернистостью. Данные находки не характерны для вирусного гепатита и могут оказать пользу при дифференциальной диагностике. У беременных с острой жировой дистрофией печени иногда наблюдаются выраженная гипогликемия, высокий уровень аммиака в крови и генерализован-ная гипераминоацидемия. Чтобы дифференцировать острую жировую дистрофию печени от острого вирусного гепатита, необходимо выполнить биопсию печени. Печень при жировой дистрофии имеет бледную окраску и малые размеры, гепатоциты бледные и увеличенные, особенно вокруг центральной зоны. Перипортальные области часто интактны. При окрашивании ткани печени специальными красителями выявляется, что увеличенные гепатоциты содержат большое количество мельчайших жировых капель. Смещения ядра от центра при жировой дистрофии не происходит, в отличие от синдромов, сопровождающихся накоплением в цитоплазме гепатоцитов больших жировых вакуолей, которые оттесняют ядро к периферии. 10. Что такое токсемия (или токсикоз, гестоз) беременности? Токсемия беременности — это синдром неизвестной этиологии, возникающий обычно после 20 недели беременности. Тяжесть заболевания варьирует от практически бессимптомного течения до преэклампсии с отеками, протеинурией и артериальной гипертензией и эклампсии с припадками. Токсемия развивается у 5 % беременных женщин. К факторам риска относятся ранняя или поздняя беременность, первая беременность, многоплодная беременность, диабет, предшествующая артериальная гипертензия и наличие токсемии в анамнезе. Преэклампсия — распространенная клиническая проблема, сопровождающаяся обнаружением у 50 % беременных женщин незначительного повышения уровня ами-нотрансфераз и щелочной фосфатазы в сыворотке крови; морфологические изменения, как правило, минимальны. Характерные признаки преэклампсии включают пе-рипортальные, субкапсулярные кровоизлияния и диффузные отложения фибрина. Отложения фибрина закупоривают печеночные синусоиды, что в дальнейшем приводит к некрозу гепатоцитов соответствующей области. При тяжелых некрозах в ткани печени выявляются участки геморрагии. Дифференцировать заболевание в первую очередь необходимо от синдрома диффузного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома). В особо тяжелом случае у женщины может произойти разрыв печени с массивным внутрибрюшным кровотечением. 11. Что такое синдром Бадда-Киари? Синдром Бадда-Киари встречается не только у беременных. Он одинаково часто диагностируется у мужчин и женщин. У женщин синдром Бадда-Киари нередко сочетается с приемом пероральных контрацептивных средств; недостаток доказательств, однако, не позволяет подтвердить причинную связь между этими двумя факторами. Хотя синдром Бадда-Киари является наиболее часто описываемой при беременности патологией, сопровождающейся тромбозом сосудов, истинная частота его проявления неизвестна. У беременных женщин синдром Бадда-Киари развивается преимущественно в раннем послеродовом периоде, хотя описаны случаи его возникновения во втором триместре беременности или после септического аборта. Он начинается с болей в животе и остро формирующегося асцита, что объясняется тромбозом печеночных вен с последующим развитием портальной гипертензии. Печень при этом обычно увеличена в размерах и болезненна. При печеночных пробах обнаруживается умеренное отклонение от нормы уровней аминотрансфераз и щелочной фосфатазы. Асцитическая жидкость, как правило, экс-судативного характера, хотя описаны случаи снижения в ней уровня белка. Сцинтиграфия печени и селезенки помогает поставить правильный диагноз, если при этом выявляется интенсивное поглощение радиоактивного препарата хвостатой долей печени (вследствие сохранившегося венозного оттока) и слабое его поглощение остальными частями печени. При флебографии печени определяется место сосудистой окклюзии — или нижняя полая вена, или печеночные вены. При гистологическом исследовании ткани печени находят застойные изменения, особенно вокруг конечных ветвей печеночных вен. Синусоиды значительно расширены, прилежащие гепатоциты атрофированы. В далеко зашедших случаях в конечных ветвях печеночных вен также видны тромботические массы. Прогноз неблагоприятный: течению синдрома Бадда-Киари свойственно прогрессирующее клиническое ухудшение, завершающееся смертью больного. Частота летальности в течение первого года болезни составля ет 30-40 %, в течение четырех лет — 85 %. Лечение уже развившегося синдрома Бадда-Киари антикоагулянтами малоэффективно, однако на стадии острого венозного тромбоза показано назначение тромболитиков — стрептокиназы или алтеплазы. Возможно хирургическое лечение; его основная цель — декомпрессия застойной печени, обычно путем наложения портосистемных анастомозов (портокавальных или мезокавальных). Несколько больных с синдромом Бадда-Киари успешно перенесли трансплантацию печени. Сообщается о четырех неосложненных беременностях у женщин, перенесших в прошлом синдром Бадда-Киари. 12. Что такое HELLP-синдром? Данный синдром описан Вейнштейном (Weinstein) в 1982 г. и характеризуется гемолизом, повышением уровня печеночных ферментов и снижением числа тромбоцитов в крови (аббревиатура составлена из первых букв английских слов). Он может развиваться у женщин с токсемией и сопутствующими ДВС-синдромом и заболеванием печени. HELLP-синдром выявляется примерно у 10 % беременных женщин с тяжелой преэклампсией или эклампсией. 13. Как протекает вирусный гепатит во время беременности? Вирусный гепатит — это воспалительно-некротическое заболевание, обычно вызызае-мое вирусами гепатита А, В, С, D или Е, а также цитомегаловирусом или вирусом Эпштейна-Барра. (Сведения о данных вирусах широко представлены в специальной литературе.) Считается, что клинические проявления вирусного гепатита у беременных женщин, за некоторым исключением, не отличаются от таковых у других пациентов. Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют предположить, что в некоторых странах мира (Индия, страны Среднего Востока и Африки) у беременных гепатит встречается чаще и протекает тяжелее. Более высокая смертность от острого гепатита у беременных, проживающих в вышеуказанных регионах, объясняется, по-видимому, эпидемическими вспышками гепатита ни А, ни В (известного в настоящее время как гепатит Е). Вирус гепатита Е выделен и частично изучен. Заболевание относится к самоограничивающимся инфекциям, не склонным к переходу в хроническую форму. Патоморфологическая картина гепатита Е описана Гупта (Gupta) и Сметаной (Smetana), которые выполнили биопсию печени у 78 пациентов, в т. ч. у беременных женщин. В 58 % случаев были обнаружены один или более из следующих характерных признаков: (1) холестаз, особенно в перипортальных зонах; (2) каналикулярный или внутриклеточный стаз желчи в псевдожелезистых структурах; (3) повышение числа ацидофильных телец. Первая документально зафиксированная крупная эпидемия гепатита Е произошла в Дели в 1955-1956 гг. Основные эпидемиологические и клинические признаки заболевания (связь с потреблением загрязненной воды, более частая заболеваемость у молодых людей и более высокая смертность среди беременных женщин) изучены во время нескольких других вспышек инфекции. В 1978 г. эпидемическая вспышка гепатита ни А, ни В зарегистрирована в Кашмире (Индия). Заболеваемость составила 2,8 % у мужчин; 2,1 % — у небеременных женщин; 17,3 % — у беременных. Молниеносная форма гепатита развилась у 2,8 % мужчин и у 22 % беременных женщин. У небеременных женщин молниеносной формы гепатита не наблюдалось. 75 % беременных женщин с молниеносной формой гепатита умерли. В 1980-1981 гг. во время водной эпидемии в Алжире было зафиксировано 788 случаев гепатита (в т. ч. 9 случаев — у беременных женщин, смертность у которых составила 100 %). Сообщения из Европы и Америки свидетельствуют о том, что вирусный гепатит оказывает худшее влияние на беременных женщин и на плод, чем даже преждевременные роды. 14. Может ли гепатит В передаваться новорожденным от инфицированных матерей? Да. Частота заражения детей от инфицированных матерей, по данным разных авторов, колеблется от 0 до 70 % и выше. Для объяснения столь разноречивых данных было выполнено два исследования. Первое исследование показало, что у детей, чьи матери перенесли инфекцию в острой форме в первом триместре беременности, вирусный гепатит не развивался, в то время как 25 % новорожденных, матери которых переболели во втором триместре, и 70 % новорожденных, матери которых остро переболели в третьем триместре, были заражены вирусным гепатитом В. В первые 2 месяца после рождения заболеваемость детей острым гепатитом возрастала до 84 %, что объясняется длительностью инкубационного периода (поскольку матери заражались в период беременности, а пик их заболевания приходился на время родов). Результаты второго исследования соответствовали таковым при первом исследовании: если женщины инфицировались вирусным гепатитом в течение первого триместра беременности, то вирус их детям не передавался совсем; если в течение второго триместра — в 6 % случаев, во время третьего — в 67 % случаев; в раннем послеродовом периоде все дети заражались от инфицированных матерей. Эти цифры ошеломляют, особенно если принять во внимание, что 90 % инфицированных новорожденных становятся вирусоносителями. 15. В какой дозе следует вводить вакцину против гепатита В младенцам, рожденным от HBV-инфицированных матерей? Бисли (Beasley) и соавт. показали, что развитие хронического гепатита В у детей, рожденных от HBV-инфицированных матерей, в 90 % случаев предотвращается при введении им иммуноглобулина против гепатита В и вакцины против гепатита В в плановом порядке. Это и другие исследования позволили разработать клинические рекомендации для предотвращения передачи вирусного гепатита от матери младенцу. Всем детям, рожденным от HBV-инфицированных матерей, необходимо провести профилактические мероприятия против гепатита В. В настоящее время рекомендуется следующая схема: иммуноглобулин 0,5 мл внутримышечно сразу после рождения; вакцина против гепатита В 10 мкг (0,5 мл) внутримышечно через 7 дней, 1 месяц и 6 месяцев после рождения. 16. Может ли гепатит С передаваться младенцам от HCV-инфицированных матерей? Примерно у 50 % пациентов, инфицированных гепатитом С, факторы риска заражения выявить не удается. Это заставило начать поиск новых (помимо чрескожного) путей передачи инфекции. Прежде чем были разработаны методы исследования вируса гепатита С, периодически наблюдались случаи вертикальной (обычно с кровью) передачи ни А-, ни В-инфекции (известной как гепатит С). В двух недавних исследованиях, посвященных изучению вопроса передачи HCV новорожденным, оценивались все возможные серологические маркеры. Оба исследования были хорошо спланированы, однако имели некоторые ограничения, а именно малое количество обследованных детей и короткий период наблюдения. Рейнус (Reinus) и соавт. наблюдали 23 HCV-инфицированных матерей и их 24 новорожденных по меньшей мере в течение 3 месяцев. Клинической базой послужила больница в Westchester County, штат Нью-Йорк. У 16-23 женщин в сыворотке крови определялась вирусная РНК, указывающая на высокую вероятность передачи вируса плоду. У всех младенцев в образцах крови из семенного канатика выявлялись антитела к вирусу гепатита С, которые в последующем исчезали. Только у одного ребенка была обнаружена вирусная РНК, исчезнувшая в процессе наблюдения. В другом исследовании были получены аналогичные результаты. Вейштал (Wejstal) и соавт. (Швеция) обследовали 14 женщин и их 21 новорожденного. У всех женщин в сыворотке определялась вирусная РНК, а у 2 младенцев отмечалось стойкое повышение уровня аланинаминот-рансферазы в крови. Однако лишь один ребенок в процессе наблюдения стал HCV РНК-положительным. Результаты выполненной у него биопсии печени подтвердили диагноз хронического гепатита. Таким образом, оба исследования свидетельствуют о том, что передачи гепатита С от матери к младенцу обычно не происходит. Это утверждение действительно даже при наличии вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1), т. к. в сыворотке некоторых обследованных матерей выявлены антитела к ВИЧ-1. 17. Влияют ли хронические заболевания печени на здоровье беременной женщины? Цирроз печени у женщин детородного возраста встречается редко. Частота возникновения беременности у женщин с циррозом неизвестна, хотя имеются сообщения о снижении деторождаемости. Шрейер (Schreyer) и соавт. обследовали 60 женщин в возрасте от 18 до 44 лет (средний возраст составлял 40,5 лет) с документально подтвержденным циррозом печени и 69 их детей. 10 из 60 женщин умерли во время беременности, 7 — вследствие массивного желудочно-кишечного кровотечения. Только 45 из 69 (65 %) младенцев пережили период новорожденности. Особое внимание у беременных женщин с циррозом печени следует обратить на наличие варикозно расширенных вен пищевода. В прошлом таким женщинам советовали прервать беременность, поскольку считалось, что риск разрыва варикозных узлов и развития кровотечения, чреватого смертельным исходом, повышается при наличии именно варикозно расширенных вен пищевода. Позднее для снижения нагрузки на портальную систему и предупреждения разрыва варикозных вен стали использовать кесарево сечение. В 1982 г. для оценки риска возникновения кровотечения из варикозно расширенных вен Бриттон (Britton) наблюдал 53 женщин с циррозом (83 беременности) и 38 женщин без цирроза печени (77 беременностей). Он обнаружил, что основное число кровотечений приходится на второй триместр беременности, а риск разрыва варикозно расширенных вен пищевода и желудка при влагалищном родоразрешении не повышается. Во втором триместре беременности у женщин с заболеванием печени может развиться преходящее варикозное расширение вен пищевода и желудка как результат наибольшего увеличения объема крови с 28 по 32 неделю. Среди женщин с циррозом печени 7 умерли, причем 3 — от кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода. Среди беременных без цирроза печени умерли 2 женщины (одна — от кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка). Это исследование показало отсутствие значительной разницы в частоте кровотечения из варикозно расширенных вен у беременных женщин с циррозом и без цирроза печени. У женщин с первичным билиарным циррозом печени (БЦП) или аутоиммунным хроническим активным гепатитом (ХАГ) во время беременности отмечалось некоторое клиническое ухудшение. У 4 или 5 женщин с ВЦП желтуха во время беременности увеличилась, а уровень билирубина после родов остался повышенным. Только 2 из 6 беременностей у женщин с ВЦП закончились рождением жизнеспособных детей, а 3 из 5 женщин умерли в течение нескольких лет после беременности. Среди 30 рожениц с аутоиммунным ХАГ смертельные исходы отсутствовали, и лишь 4 младенца умерли в перинатальном периоде. Во время беременности женщины получали преднизолон; побочных эффектов для плода не отмечено. Таким образом, беременные женщины редко страдают циррозом печени, а лечение у них заболевания печени не отличается от такового у небеременных. У женщин с циррозом плод чаще гибнет в результате преждевременных родов, недоношенности или спонтанного аборта. http://www.agat.aorta.ru/28/2800020.htm |
| Санаторное лечение болезней печени |
| Главная страница |
